Zika-vaccin laat veelbelovende resultaten zien in proeven

Npj Vaccines publiceerde de resultaten van pre-universitaire proeven met een kandidaat-vaccin tegen het zikavirus (ZIKV), geassembleerd op een platform van virusachtige deeltjes (VLP's). De wetenschappers 'plantten' domein III van het Zika-envelop-eiwit (EDIII) op het oppervlak van een nanodeeltje van de Qβ-bacteriofaagcapside – de regio die zeer specifieke neutraliserende antilichamen produceert en minder betrokken is bij kruisreacties met andere flavivirussen (en daardoor een lager risico op ADE, antilichaamversterking). Dit ontwerp bleek auto-adjuvant: er waren geen extra immuunresponsversterkers nodig. In twee doses (met een booster na 21 dagen) veroorzaakte het vaccin een sterke Th1-respons en neutraliserende antilichamen bij muizen, en bij dieren die gevoelig zijn voor zika (een model met een defecte interferonrespons) voorkwam het hersen- en testikelschade na infectie.

Achtergrond van de studie

Het zikavirus is een flavivirus dat voornamelijk wordt overgedragen door Aedes -muggen, maar ook verticaal (van moeder op foetus), seksueel en via bloed. De meeste volwassenen hebben een milde infectie, maar bij besmetting tijdens de zwangerschap kan het virus de placenta en het zich ontwikkelende hersenweefsel van de foetus infecteren, wat leidt tot het congenitale zikasyndroom (inclusief microcefalie en oogafwijkingen). Het virus is ook aangetroffen in sperma, wat de seksuele overdracht bevordert en preventie cruciaal maakt voor de reproductieve gezondheid.

Ondanks de intensieve ontwikkeling van tegenmaatregelen na de epidemie van 2015-2016 zijn er nog steeds geen goedgekeurde zikavaccins. Er zijn verschillende obstakels: de dalende incidentie heeft het uitvoeren van grootschalige fase III-studies bemoeilijkt, de financiering en de interesse van de industrie zijn afgenomen, en de biologie van verwante flavivirussen verhoogt het risico op antilichaam-gemedieerde versterking (ADE) – waarbij kruisreactieve, zwak neutraliserende antilichamen (zoals die na dengue) de infectie kunnen versterken. Daarom hechten vaccinkandidaten waarde aan ontwerpen die zich richten op typespecifieke neutraliserende epitopen en kruisreacties minimaliseren.

Een van deze "smalle" doelwitten wordt beschouwd als domein III van het envelopeiwit (EDIII): bij mensen na zika is een aanzienlijk deel van de sterke neutraliserende antilichamen juist hierop gericht, en EDIII zelf bevat een receptorbindend motief en "overlapt" minder met dengue dan andere regio's van het E-eiwit. EDIII wordt daarom actief gebruikt bij het ontwerpen van eiwit-, nanodeeltjes- en vectorvaccins, in de hoop een zeer specifieke neutraliserende respons te verkrijgen met een lager risico op ADE.

Om de immunogeniciteit van dergelijke doelwitten te "versterken" zonder onnodige toevoegingen, worden vaak virusachtige deeltjes (VLP's) gebruikt. Ze imiteren de grootte en geometrie van het virus, herhalen herhaaldelijk en regelmatig epitopen, draineren goed in de lymfeklieren en activeren effectief B-cellen. Bacteriofaag-gebaseerde platforms (bijvoorbeeld Qβ) maken het mogelijk om domeinen zoals EDIII chemisch te hechten aan het oppervlak van "lege" capsiden - het resultaat is een compacte, veilige "egel" zonder genetisch materiaal, die vaak werkt als een "zelfadjuvans". Deze aanpak heeft al een lange geschiedenis in preklinische studies en een aantal geregistreerde VLP-vaccins tegen andere infecties.

Waarom is dit belangrijk?

Zika blijft een bedreiging, vooral voor zwangere vrouwen: het virus infecteert de placenta en foetale neurale voorlopercellen, wat het risico op het congenitale zikasyndroom met microcefalie en ernstige ontwikkelingsstoornissen verhoogt; in zaadvocht kan het virus maandenlang aanwezig blijven, wat seksuele overdracht bevordert. Ondanks jarenlange ontwikkeling zijn er nog steeds geen goedgekeurde vaccins; bovendien moet elke oplossing zo veilig mogelijk zijn tegen de achtergrond van het bekende probleem van ADE bij verwante flavivirussen (bijv. dengue). De nieuwe kandidaat pakt beide uitdagingen aan: het richt zich op EDIII (een meer typespecifiek doelwit) en vereist geen externe adjuvantia, wat de formulering vereenvoudigt en mogelijk de risico's vermindert.

Hoe het vaccin werkt (en waarom de focus ligt op EDIII en VLP's)

Het construct is een "egel"-nanodeeltje: EDIII-targets worden chemisch "genaaid" aan het icosahedrale Qβ-framework (≈27 nm), en de resulterende bol groeit tot ≈47 nm - precies goed voor de "smaak" van het immuunsysteem. VLP's herhalen herhaaldelijk en regelmatig epitopen, activeren B-cellen direct en worden gemakkelijk "gevangen" door antigeenpresenterende cellen, wat in totaal de IgG-productie en de kwaliteit van de secundaire respons versnelt. EDIII zelf werd verkregen uit E. coli en gecrosslinkt aan VLP's met behulp van standaard linkers (SMPH/SATA) - zonder viraal RNA en zonder levende virussen. Dit ontwerp is zowel immunogeen als veilig.

Wat de experimenten lieten zien: immunogeniciteit en bescherming - stap voor stap

In een reeks van zes onafhankelijke experimenten testten de auteurs zowel de immuunrespons (wildtype C57BL/6-stam) als de daadwerkelijke bescherming tijdens infectie (gevoelig G129-model met een deficiëntie in de type I interferonreceptor). Het regime bestond uit een prime + booster na 21 dagen; doses van 20 of 50 μg EDIII-QβVLP's.

• Humorale respons. Na twee vaccinaties onderdrukten neutraliserende antilichaamtiters het cytopathische effect van ZIKV bij de meeste muizen bij een verdunning van ≈1:80; proteïne EDIII alleen, zonder "landing" op VLP's, produceerde dergelijke antilichamen niet. De IgG2b/IgG1-verhouding verschoof richting Th1, wat kenmerkend is voor het antivirale profiel.
• Cellulaire respons. In de milt van gevaccineerde dieren nam de secretie van IFN-γ en TNF-α toe, nam het aandeel effector-T-cellen (CD38^hoog, CD62L^laag) toe en nam de populatie CD4+ TNF-α+ / IL-2+ toe bij afwezigheid van "allergene" IL-4.
• Bescherming van organen tijdens infectie. Twee weken na de booster werden G129-muizen geïnfecteerd met 10^5 pfu van de Braziliaanse ZIKV-stam. De controlegroep vertoonde gewichtsverlies en hoge virustiters in de lever, nieren, eierstokken en vooral in de hersenen; histologisch onderzoek toonde necrose en microbloedingen in de cortex en middenhersenen. De gevaccineerde dieren behielden hun gewicht, de virusconcentraties in de organen waren nauwelijks detecteerbaar en de hersenen zagen eruit als die van gezonde dieren. Bij mannetjes voorkwam het vaccin testisatrofie, waardoor de grootte, het gewicht en de normale architectuur van de zaadbuisjes behouden bleven.

Waarin verschilt deze aanpak van de vorige?

• Er is gekozen voor een nauwe targeting in plaats van een EDIII die zich op de “hele envelop” richt, om neutraliserende en typespecifieke antilichamen te vangen en de betrokkenheid van “cross-over”-epitopen te verminderen die theoretisch zouden kunnen bijdragen aan ADE.
• Zelf-adjuvans platform. Qβ-VLP's werken zelf "als adjuvans", waardoor er geen extra additieven nodig zijn - plus eenvoudige biotechnologische productie (EDIII van E. coli, chemische conjugatie).
• Orgaanbescherming als eindpunt. De auteurs keken niet alleen naar titers, maar ook naar functionele uitkomsten - hersen- en testikelhistologie, wat specifiek belangrijk is voor de pathogenese van zika.

Waar is de voorzichtigheid?

Dit is een preklinische studie bij muizen. Het G129-model is overgevoelig voor het virus en is niet identiek aan dat van mensen; de doses en vaccinatie-intervallen zijn experimenteel. De neutralisatietiter ( CPE-VNT ~1:80 ) is een goede richtlijn voor muizen, maar kan niet direct worden gebruikt om bescherming bij mensen te voorspellen. Hoewel de keuze voor EDIII bedoeld is om de risico's van ADE te verminderen, zullen uiteindelijk alleen preklinische testen op meerdere niveaus (inclusief niet-menselijke primaten) en klinische fasen de doorslag geven.

Wat is de volgende logische stap voor auteurs en toezichthouders?

• Breid de preklinische fase uit: test de veiligheid/werkzaamheid in zwangerschapsmodellen en primaten; verfijn de dosering en het schema; test de breedte van de stam en de duur van de bescherming.
• Vergelijk platforms: naakte EDIII, EDIII-VLP's, mRNA-EDIII, head-to-head vectoroplossingen voor neutralisatie, T-celrespons en orgaanpathologie.
• Toezicht houden: in de context van sporadische uitbraken (India, Brazilië) ligt de prioriteit bij de voorbereiding op fase I bij volwassenen, gevolgd door een voorzichtige uitbreiding naar kwetsbare groepen.

Een korte handleiding: wat zijn VLP-vaccins en waarom zijn ze zo populair?

• Geen genoom - geen risico op replicatie. VLP's bootsen de vorm van het virus na, maar zijn van binnen leeg.
• Meerdere "showcases" van epitopen. Signaalherhaling versterkt de triggering van B-cellen.
• De grootte is "passend" voor het lymfestelsel. Deeltjes van ≈20-100 nm dringen effectief de lymfeklieren binnen en komen daar in contact met T-folliculaire cellen.
• Flexibele chemie. Verschillende antigenen kunnen aan hetzelfde "framework" worden gehangen - handig voor platformontwikkeling.

Context: Waarom de race om een zikavaccin nog niet voorbij is

Zelfs buiten grote epidemieën is zika niet verdwenen: het aantal mensen in risicozones loopt in de miljarden, Aedes-dragers breiden hun verspreidingsgebied uit, overdracht is niet alleen mogelijk via muggen, maar ook verticaal/seksueel/via bloed. Besmetting tijdens de zwangerschap kan leiden tot ernstige ontwikkelingsstoornissen – van microcefalie tot cognitieve stoornissen – waardoor het vaccin een probleem vormt voor de reproductieve gezondheid.

Bron van het onderzoek: Côrtes N. et al. Een vaccin op basis van VLP's beschermt tegen een zikavirusinfectie en voorkomt schade aan de hersenen en testikels. npj Vaccines, 27 mei 2025 (deel 10, artikel 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4