Jonge beenmergtransplantaties kunnen de symptomen van de ziekte van Alzheimer omkeren

In een recente studie gepubliceerd in Science Advances gebruikte een team van Chinese onderzoekers muismodellen om de mogelijkheid te bestuderen om het immuunsysteem te verjongen door middel van beenmergtransplantatie bij jonge muizen om de veroudering van het immuunsysteem te vertragen en dit mogelijk te gebruiken als therapeutische strategie tegen de ziekte van Alzheimer.

Steeds meer onderzoek wijst op de rol van disfunctie van het immuunsysteem in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Er is waargenomen dat ongeveer 50% van de genen geassocieerd met de ziekte van Alzheimer, zoals BIN1 (coderend voor adaptereiwit 1), CD33 (coderend voor myeloïde oppervlakteantigeen) en receptor die tot expressie wordt gebracht op myeloïde cellen 2 (TREM2), betrokken zijn bij processen in het immuunsysteem..

Leeftijdsgerelateerde achteruitgang in de werking van het immuunsysteem resulteert in een verminderde productie van immuuncellen, een verminderde diversiteit van het immuunrepertoire en de accumulatie van disfunctionele immuuncellen – een fenomeen dat bekend staat als immuunsenescentie. Er wordt aangenomen dat immuunveroudering een aanjager is van systemische veroudering, waaronder hersenveroudering, en de gevoeligheid voor leeftijdsgebonden degeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer vergroot. Daarom kan worden aangenomen dat verjonging van immuuncellen een positief effect kan hebben op het vertragen van de progressie van de ziekte van Alzheimer.

In de huidige studie gebruikten de onderzoekers negen maanden oude transgene muizen met de ziekte van Alzheimer en transplanteerden ze beenmerg van jongere (twee maanden oude) muizen met de ziekte van Alzheimer. In de controlegroep werden muizen getransplanteerd met beenmerg van soortgelijke muizen van negen maanden oud.

Onderzoekers hebben gesuggereerd dat hematopoietische stamcellen, die aanleiding geven tot perifere immuuncellen, in het beenmerg van jonge muizen verouderende immuuncellen kunnen verjongen en een potentiële therapeutische strategie kunnen bieden tegen de ziekte van Alzheimer. Perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) werden gekarakteriseerd om veranderingen in de genexpressie van perifere immuuncellen te bepalen.

Uit onderzoek blijkt dat perifere lymfohematopoëtische cellen ongeveer drie weken na beenmergtransplantatie hersteld zijn. Daarom gingen de onderzoekers ervan uit dat de anti-Alzheimer-effecten na drie weken zouden optreden, en voerden ze gedragstesten uit zoals de Y-maze en open veldtesten om de hersenfunctie te beoordelen.

PBMC's werden geanalyseerd om de effecten van oud en jong beenmerg op de samenstelling van immuuncellen bij muizen te evalueren. De verhoudingen van B-cellen, T-helpercellen, cytotoxische T-cellen, monocyten, macrofagen, dendritische cellen, neutrofielen, basofielen en natural killer-cellen werden bepaald.

Daarnaast werden tests zoals amyloïde β-fagocytose en fagocytose van celresten uitgevoerd om de monocytfunctie te evalueren. Hersencoupes van geëuthanaseerde muizen werden gekleurd voor immunochemische analyse en immunohistochemische tests. Hersencoupes werden gekleurd op amyloïde β-plaques en neurodegeneratie op basis van neuronale apoptose en neurietverlies en degeneratie.

Hersencoupes werden ook gebruikt voor hersenvolumeanalyse en Western-blotting om amyloïde β en compleet amyloïde precursoreiwit te detecteren. Ontstekingsfactoren zoals interleukine-10, interferon-γ en tumornecrosefactor-α werden beoordeeld met behulp van een enzymgekoppelde immunosorbenttestmethode.

Totaal ribonucleïnezuur (RNA) geëxtraheerd uit monocyten werd gebruikt voor kwantitatieve reverse transcriptie-polymerasekettingreactie (qRT-PCR), terwijl microglia werd gebruikt voor bulk-RNA-sequencing. Bovendien werd het plasmaproteoom beoordeeld met behulp van vloeistofchromatografie-tandemmassaspectrometrie.

Gegevens voor RNA-sequencing op één celniveau werden geanalyseerd om celtypen te identificeren en voor differentiële genexpressie, analyse van het regulerende netwerk van transcriptiefactoren, beoordeling van celcommunicatie en verrijking van het pad.

Uit de studie bleek dat transplantatie van jong beenmerg de neurodegeneratie, de last van amyloïde plaques en neuro-ontsteking aanzienlijk verminderde, en de gedragsstoornissen verbeterde die werden waargenomen in een verouderd muismodel van de ziekte van Alzheimer. Een verhoogde klaring van amyloïde β droeg ook bij aan de verbetering van cerebrale amyloïdose.

Single-cell RNA-sequencinggegevens gaven aan dat de expressie van verschillende genen die geassocieerd zijn met de ziekte van Alzheimer en veroudering hersteld was in verschillende soorten immuuncellen na jonge beenmergtransplantatie. Bovendien waren de circulatoire niveaus van secretoire eiwitten geassocieerd met veroudering lager na beenmergtransplantatie.

De onderzoekers ontdekten dat van de differentieel tot expressie gebrachte genen die geassocieerd zijn met veroudering, de risicogenen voor de ziekte van Alzheimer de hoogste expressie vertoonden in monocyten. Omdat circulerende monocyten amyloïde β kunnen opruimen, kan leeftijdsgebonden verslechtering van de fagocytose van amyloïde β door monocyten de vorming van plaques versnellen. De verjonging van monocyten samen met andere immuuncellen door middel van jonge beenmergtransplantatie vertegenwoordigt dus een veelbelovende therapeutische strategie.

Concluderend ondersteunen de onderzoeksresultaten de effectiviteit van jonge beenmergtransplantatie om verouderde immuuncellen te verjongen, wat resulteerde in verminderde neurodegeneratie in een muismodel van de ziekte van Alzheimer. Verbeterde monocytenfunctie resulteerde in een verhoogde klaring van amyloïde β en verminderde neuro-ontsteking.

Gedragstekorten waargenomen in een ouder wordend muismodel van de ziekte van Alzheimer verbeterden ook na beenmergtransplantatie van jonge muizen. Alles bij elkaar suggereren deze resultaten dat jonge beenmergtransplantatie een veelbelovende strategie is voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.