Nieuwe aanpak is veelbelovend voor de behandeling van frontotemporale dementie in preklinische onderzoeken

Frontotemporale dementie is een ongeneeslijke hersenziekte die geheugenverlies, spraakproblemen en persoonlijkheidsveranderingen veroorzaakt. In 5-12% van de gevallen wordt de ziekte veroorzaakt door een verlaging van de progranulinespiegels. Het ontbreken van dit eiwit leidt tot verstoringen in de afbraak van eiwitten, waardoor de ophoping van onoplosbare toxische eiwitten ontstaat. Dit leidt op zijn beurt tot hersenontsteking, neuronale dood en aanzienlijke functionele beperkingen van het centrale zenuwstelsel.

Frontotemporale dementie is in 40% van de gevallen erfelijk: dragers van de overeenkomstige genetische mutatie ontwikkelen deze ziekte onvermijdelijk. Onderzoekers van de LMU Faculteit Geneeskunde en het Duitse Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten (DZNE) hebben, in nauwe samenwerking met het in San Francisco gevestigde Denali Therapeutics, een nieuwe therapeutische aanpak ontwikkeld om het ontbrekende eiwit in de hersenen te vervangen. Ze publiceerden hun resultaten in het tijdschrift Science Translational Medicine.

Therapeutische aanpak

“We hebben het progranulinegen in het genoom van het virus ingebracht”, legt dr. Anja Kapel uit, senior onderzoeker bij het LMU Biomedical Center en een van de hoofdauteurs van het artikel. Het team injecteerde vervolgens de gemodificeerde virussen in de bloedbaan van de muismodellen. "Het virus richt zich op levercellen, die in grote hoeveelheden progranuline beginnen te produceren en dit in het bloed afgeven."

Deze aanpak vermijdt dus dat virussen rechtstreeks in de hersenen worden geïnjecteerd, wat het risico op ernstige bijwerkingen met zich meebrengt.

Om deze perifere aanpak te laten werken, gebruikten de onderzoekers een truc om de bloed-hersenbarrière te overwinnen, die normaal gesproken de uitwisseling van biomoleculen tussen het bloed en de hersenen blokkeert. Een speciale ‘hersenshuttle’ ontwikkeld door Denali Therapeutics zorgt ervoor dat stoffen efficiënt over deze barrière kunnen worden getransporteerd.

Significante vermindering van symptomen in een muismodel

“Na een enkele injectie van het virus hebben we getest of de symptomen verminderden”, zegt professor Dominique Paquette van het Institute of Stroke and Dementia Research (ISD), een andere hoofdauteur en lid van de SyNergy Cluster of Excellence. Er werd vastgesteld dat afwijkingen in de afbraak van eiwitten, de ophoping van onoplosbare toxische eiwitten, hersenontstekingen, bewegingsstoornissen en neuronale dood significant verminderden. "De volgende stap was om te onderzoeken of deze aanpak met behulp van stamcelmodellen naar mensen kon worden vertaald." Er was ook een significante vermindering van de symptomen van de ziekte. Samenvattend hebben de onderzoekers aangetoond dat vormen van frontotemporale dementie gebaseerd op gedeeltelijk verlies van progranuline in preklinische onderzoeken kunnen worden behandeld met behulp van vervangingstherapie.

Het belang van interdisciplinaire samenwerking

Dergelijk uitgebreid multidisciplinair onderzoek is alleen mogelijk in teamverband. “Ik ben blij dat onze SyNergy Cluster of Excellence ons op dit gebied unieke mogelijkheden biedt. Tegelijkertijd benadrukt deze studie het belang van het versterken van onze samenwerking met toonaangevende biotechnologiebedrijven, zodat we ons onderzoek zo snel mogelijk naar de klinische praktijk kunnen vertalen. Mogelijk ten behoeve van de patiënten." zegt professor Christian Haass van het LMU Biomedical Center, een van de toonaangevende onderzoekers en SyNergy-spreker.