Wetenschappers hebben de moleculaire mechanismen van de ziekte van Parkinson herzien

De eiwitsynucleïne die verantwoordelijk is voor de vorming van amyloïde afzettingen bij de ziekte van Parkinson in gezonde cellen bestaat in een polymere vorm en om een toxisch amyloïde precipitaat te vormen, moet het eerst de normale eiwitcomplexen verlaten.

Neurodegeneratieve ziekten worden meestal geassocieerd met de vorming van amyloïden - afzettingen van verkeerd gevouwen eiwitten in zenuwcellen. De juiste werking van het eiwitmolecuul hangt volledig af van zijn ruimtelijke verpakking, of vouwing, en schendingen in de driedimensionale structuur van het eiwit leiden gewoonlijk tot ziekten van verschillende ernst. Een andere manier van leggen kan leiden tot een wederzijds "aan elkaar plakken" van eiwitmoleculen en de vorming van sediment, amyloïde strengen, die uiteindelijk de cel vernietigen.

Bij de ziekte van Parkinson amyloïde accumulatie in neuronen, Lewy lichamen bestaan voornamelijk uit eiwit alfa-synucleïne. Behoorlijk lange tijd werd aangenomen dat alfa-synucleine bekend in gezonde neuronen in de goed oplosbare monomere vorm, maar in strijd met de 3D-structuur (bijvoorbeeld als gevolg van een mutatie) van de moleculen begint ongecontroleerd ongecontroleerd en oligomeriseren - samenvloeien tot complexen amyloïde afzettingen.

Onderzoekers van het Brigham Hospital in Boston en de Harvard University School of Medicine beweren dat dit allemaal een eeuwige misvatting is. Naar hun mening zijn er in een gezonde cel geen afzonderlijke moleculen van synucleïne, maar grote complexen, die niettemin zeer oplosbaar zijn. In deze staat wordt het eiwit beschermd tegen ongecontroleerde "zelfhechting" en neerslag.

Hoe slaagde de synucleïne erin de wetenschappelijke gemeenschap zo lang te leiden? Zoals de auteurs in het tijdschrift Nature schrijven, zijn wetenschappers in zekere zin de schuldige. Synucleïne is lange tijd behandeld met extreem rigide methoden: een van zijn kenmerken is resistentie tegen temperatuurdenaturatie en chemische detergenten. Het schuimt niet en precipiteert ook niet als het kookt. (Wat gebeurt er met eiwitten wanneer gekookt, het is bij iedereen bekend. - genoeg om een ei te koken), grotendeels als gevolg van deze, iedereen geloofde dat in een levende cel is in de vorm van gemakkelijk oplosbare enkele moleculen, die niet zo makkelijk te krijgen oligomeriseren en ondergang in het precipitaat. Om puur technische redenen was het gemakkelijker om het te isoleren van cellen onder stringente omstandigheden, en daarom werd het altijd waargenomen in de vorm van enkele, monomere moleculen, omdat intermoleculaire interacties werden geschonden. Maar toen wetenschappers probeerden dit eiwit uit biologisch materiaal te verkrijgen met behulp van mildere methoden, ontdekten ze dat in een gezonde cel synucleïne bestaat in de vorm van tetrameren, dat wil zeggen vier aan elkaar gekoppelde eiwitmoleculen.

Het is ook belangrijk dat de onderzoekers humaan bloed en neurale weefselcellen gebruikten om synucleïne te isoleren en te bestuderen, en niet met de bacterie werkten om eiwit te produceren. De experimenten toonden aan dat het eiwit in tetramere vorm zeer resistent is tegen aggregatie en precipitatie: gedurende het gehele experiment, dat 10 dagen duurde, vertoonden de synucleïne-tetrameren geen enkele neiging om amyloïde te vormen. Integendeel, de synucleïne-monomeren begonnen binnen enkele dagen karakteristieke clusters te vormen, die tegen het einde van het experiment werden gevormd in echte amyloïde strengen.

Bijgevolg concluderen de onderzoekers, om te precipiteren, dat de synucleïne eerst monomeriseert, de tetramere complexen verlaat. Het is dus noodzakelijk om de gebruikelijke behandelmethoden voor de ziekte van Parkinson te heroverwegen. Bij eerdere pogingen waren gericht op de polymerisatie synucleïne te voorkomen, in het licht van de resultaten is het noodzakelijk om precies het tegenovergestelde te handelen: om het eiwit in de "gezondheid" van de polymere toestand te houden en naar de uitgang van de moleculen uit tetramere complexen te voorkomen, zodat ze niet de kans om willekeurige blokkering te krijgen en vorming van de beruchte amyloïde afzettingen.

[1], [2]