Genetische oorzaken van een miskraam

In verband met het gebruik van genetische onderzoeksmethoden zijn er aanzienlijke mogelijkheden om het begrip van het ontstaan van spontane abortus uit te breiden. Gameteverliezen starten vanaf het moment van de eisprong. Volgens Weathersbee PS (1980) van bevruchte eieren kan 10-15% niet worden geïmplanteerd. Volgens Wilcox et al. (1988) preklinisch zwangerschapsverlies is 22%. Deze gegevens suggereren dat preklinisch verlies een soort instrument is van natuurlijke selectie, evenals sporadisch vroeg zwangerschapsverlies. Talrijke studies hebben een hoge incidentie van chromosomale abnormaliteiten bij de foetus vastgesteld tijdens spontane abortussen. Er wordt aangenomen dat chromosomale abnormaliteiten de hoofdoorzaak zijn van deze pathologie.

Volgens Boue J. Et al. (1975), een cytogenetisch onderzoek bij 50-65% van de abortus onthulde chromosomale abnormaliteiten. Volgens het Franse F. En Bierman J. (1972) eindigt bij de 1000 zwangerschappen opgetekend vanaf 5 weken, tegen de 28e week, de spontane abortus 227 en hoe minder de draagtijd, hoe vaker het verlies. Chromosomale abnormaliteiten werden gedetecteerd in 30,5% abortussen en in 49,8% was er een trisomie, vooral trisomie 16e chromosoom 23,7% - X monosomie en 17,4% - polyploïdie. Er wordt aangenomen dat trisomie van andere chromosomen ook gebruikelijk is, maar ze zijn dodelijk in de vroege ontwikkelingsstadia, hebben vaker klinisch nodig en vallen niet in onderzoek. Het fenotype van abortus is zeer variabel - van anembrion of "lege foetale zak" tot intra-uteriene foetale dood.

Het totale reproductieverlies bij de mens is ongeveer 50% van het aantal opvattingen, waarbij chromosomen en genmutaties het ontstaan van verliezen domineren.

Op een hoog beginniveau van vorming van chromosomale abnormale embryo's vindt een natuurlijke selectie plaats, gericht op het elimineren van dragers van chromosomale mutaties. Bij mensen wordt meer dan 95% van de mutaties geëlimineerd in utero en slechts een klein deel van de embryo's en foetussen met aberraties van chromosomen overleven de perinatale periode.

In verschillende prospectieve onderzoeken uitgevoerd bij een grote populatie, werd de aanwezigheid van chromosomale afwijkingen bij 1 van de 200 pasgeborenen vastgesteld. Met een meer gedetailleerd onderzoek is dit cijfer nog hoger, en slechts in één van de drie worden deze afwijkingen onthuld tijdens klinisch onderzoek.

Chromosomale pathologie van een persoon hangt niet alleen af van de intensiteit van het mutatieproces, maar ook van de efficiëntie van selectie. Met de leeftijd is de selectie verzwakt, dus op oudere leeftijd van de ouders komt een afwijking van de ontwikkeling vaker voor.

In de meeste gevallen verschijnt de chromosomale pathologie als gevolg van mutatie de novo in de oudercellen van ouders met een normale chromosomale set, als gevolg van meiose-stoornis of in de cellen van de kiempad, als gevolg van mitose.

Het dodelijke effect van de mutatie, die ontstond na implantatie, leidt tot de beëindiging van de embryonale ontwikkeling, resulterend in een miskraam.

Ongeveer 30% van de zygoten sterft als gevolg van het dodelijke effect van de mutatie. Aandoeningen van meiose kan worden veroorzaakt door vele redenen beïnvloeden foetale karyotype: infecties, bestraling, chemische schadelijkheid, drugs, hormonale onbalans, veroudering gameten defecte genen die in meiose en mitose, en anderen.

In het geval van chromosomale oorzaken van een gebruikelijke miskraam, worden vaker dan bij sporadische spontane onderbrekingen, dergelijke vormen van chromosoomherschikkingen bepaald die niet de novo ontstaan maar door ouders worden geërfd. Kan worden bepaald door genetische aandoeningen.

Bij vrouwen met gebruikelijke miskramen komen significante structurele anomalieën van het karyotype 10 keer vaker voor dan bij de bevolking en bedragen ze 2,4%.

De meest voorkomende chromosomale afwijkingen zijn trisomie, monosomie, triploïdie, tetraploidie. Triploidy en tetraploidy (polyploidy) worden meestal veroorzaakt door bevruchting met twee of meer spermatozoa of een overtreding tijdens het uitwerpen van polaire lichamen tijdens meiose. Het embryo heeft een extra haploïde set chromosomen (69 XXY, 69 XYY, enz.). Polyploïdie is een grove pathologie, meestal eindigt het met abortus.

Trisomie of monosomie is een gevolg van de niet-divergentie van chromosomen in gametogenese. Met monosomie 45 X0 eindigt 98% van de zwangerschappen in een miskraam en slechts 2% resulteert in een bevalling met de ontwikkeling van het Turner-syndroom bij het kind. Deze anomalie is bijna altijd dodelijk voor een menselijk embryo en overleving wordt geassocieerd met mozaïek.

De meest voorkomende cytogenetische oorzaak van herhaalde abortussen is reciproke translocatie van segmenten van chromosomen. Carriers afwijkende chromosomen (heterozygoot voor translocatie, inversie, mozaïek), fenotypisch normaal, maar zij daalde reproductieve capaciteit. De meest voorkomende vorm van chromosomale aberratie translocatie - structurele veranderingen van chromosomen een chromosoom waarin een segment in een andere locatie van hetzelfde chromosoom of een ander chromosoom overgedragen of uitgewisseld tussen segmenten homologe of niet-homologe chromosomen (gebalanceerde translocatie). De frequentie van translocatie bij echtgenoten met miskraam is 2-10%, d.w.z. Aanzienlijk hoger dan in de populatie - 0,2%.

Gebalanceerde translocaties kunnen van generatie op generatie worden overgedragen door fenotypisch normale dragers, waardoor het optreden van spontane abortussen, onvruchtbaarheid of de geboorte van kinderen met ontwikkelingsanomalieën wordt bevorderd.

Bij 2 spontane abortussen bij de anamnese van 7% van de gehuwde paren hebben chromosomale, structurele veranderingen. De meest voorkomende is wederzijdse translocatie - wanneer het segment van een chromosoom verandert met een segment van een niet-homoloog chromosoom. Door meiose gameten onevenwichtige aantal chromosomen (Vermenigvuldiging of gebrek aan) om deze onbalans optreedt ofwel miskramen, foetale of geboorte met ontwikkelings- afwijkingen kunnen worden. Het risico om zwangerschap te verliezen hangt af van de specificiteit van het chromosoom, de grootte van de site van translocatie, het geslacht van ouders met translocatie, etc. Volgens Gardner R. Et al. (1996), als er zo'n onevenwichtigheid is bij een van de ouders, is de kans op een miskraam tijdens de daaropvolgende zwangerschap 25-50%.

De belangrijkste reden voor gebruikelijke abortus is wederzijdse translocatie en voor zijn herkenning is het noodzakelijk om segmenten van chromosomen te analyseren. In een onderzoek van 819 familieleden met gewone abortus 83 chromosomale abnormaliteiten geïdentificeerd, waarvan de meeste Robertsoniaanse translocatie (23), reciproke translocaties (27), pericentric inversie (3), mozaïeken geslachtschromosomen (10).

Naast translocaties komen ook andere soorten chromosoomafwijkingen - inversies - voor bij paren. Inversie is een intrachromosomale structurele herschikking, vergezeld van een omkering van het chromosoom of het chromotidesegment met 180 °. De meest voorkomende is de inversie van het 9e chromosoom. Er is geen algemeen aanvaard standpunt over de betekenis van omkeringen bij de onderbreking van de zwangerschap. Sommige onderzoekers beschouwen dit als een variant van de norm.

Bij paren met voortplantingsproblemen detecteren dergelijke schendingen als "mosaicism" en "kleine" veranderingen in chromosoom morfologie, of "chromosomale varianten". Op dit moment zijn ze verenigd door de term "polymorfisme". Karetnikova NA (1980) toonde aan dat bij echtgenoten met gebruikelijke miskramen de frequentie van chromosoomvarianten gemiddeld 21,7% bedroeg, d.w.z. Aanzienlijk hoger dan in de bevolking. Het is niet noodzakelijk dat afwijkingen van het karyotype altijd grove schendingen bevatten. De aanwezigheid van de C-varianten van heterochromatine, de korte arm van acrocentric chromosomen, secundaire vernauwingen op chromosomen 1, 9, 16, sputnichnye gebieden S en sputnichnye draad h acrocentric chromosomen, de grootte van het Y-chromosoom - ouders bijdragen aan een verhoogd risico van chromosomale herrangschikkingen en dus de frequentie toeneemt voortplantingsstoornissen en ontwikkelingsstoornissen.

Er is geen consensus over het belang van het polymorfisme van chromosomen in de reproductieve geen slachtoffers, maar een meer gedetailleerd onderzoek van personen met een "chromosomale varianten" heeft aangetoond dat het tempo van de miskraam, doodgeboorte en geboorte van kinderen met aangeboren afwijkingen hebben een veel hoger dan in de bevolking. Zoals onze studies aantoonden, vooral veel echtgenoten met "karyotype-varianten" in het geval van een miskraam van de vroege zwangerschap.

Het vanuit fenotypisch normale, genetisch evenwichtige dragers chromosomale varianten relatief vaak, maar onvermijdelijk leidt tot de vorming van chromosomale herrangschikkingen in hun gametogenese, waardoor de genetische onbalans in het embryo en een verhoogd risico van abnormale nageslacht. Kleine chromosomale varianten moeten worden beschouwd als een chromosomale belasting, die verantwoordelijk kan zijn voor een miskraam.

Blijkbaar is het met het ontcijferen van het menselijk genoom mogelijk om het belang voor een persoon van dergelijke kleine vormen van karyotype-stoornissen te onthullen.

Als er een geschiedenis van het paar meer dan 2 miskramen, moet je genetische counseling, die genealogisch onderzoek met aandacht voor familiegeschiedenis van beide echtgenoten, met de opname in de analyse van niet alleen abortus, maar ook alle gevallen van doodgeboorte, intra-uteriene groeivertraging omvat aangeboren afwijkingen, mentale retardatie, onvruchtbaarheid.

Ten tweede is cytogenetisch onderzoek bij echtgenoten en counseling nodig, waaronder:

1. Een verklaring van wat er te vinden is in de echtgenoten (genealogie + cytogenetica);
2. Risicobeoordeling voor daaropvolgende miskramen of vruchtbaarheid met ontwikkelingsstoornissen;
3. Verduidelijking van de noodzaak van prenatale diagnose bij volgende zwangerschappen; de mogelijkheid van donatie van het ei of spermatozoa bij het opsporen van een grove pathologie bij de echtgenoten; kansen om geen kind in deze familie te hebben, enz.;

Ten derde, indien mogelijk, een cytogenetisch onderzoek van de abortus, alle gevallen van doodgeboorte en neonatale sterfte.

Waarschijnlijk is het menselijk genoom niet volledig ontcijferd, maar het is moeilijk voor te stellen wat de verkorting of verlenging van chromosomale armen in het genoom oplevert. Maar in het proces van meiose, met de discrepantie van chromosomen en verder in het proces van vorming van het genoom van de nieuwe man, kunnen deze kleine, niet-duidelijke waarden, veranderingen hun disfunctionele rol spelen. Een dergelijk hoog percentage van karyotype stoornissen, zelfs in de vorm van een "variant" van de norm, hebben we niet waargenomen bij patiënten met zwangerschapsverlies.

[1], [2], [3], [4], [5]