Genetische oorzaken van miskramen

In verband met het gebruik van genetische onderzoeksmethoden zijn er belangrijke mogelijkheden ontstaan om de ideeën over het ontstaan van spontane abortussen te verruimen. Gameetverlies begint op het moment van de ovulatie. Volgens Weathersbee PS (1980) kan 10-15% van de bevruchte eicellen niet worden geïmplanteerd. Volgens Wilcox et al. (1988) bedraagt het preklinische zwangerschapsverlies 22%. Deze gegevens suggereren dat preklinisch verlies een soort instrument van natuurlijke selectie is, evenals sporadische vroege zwangerschapsverliezen. Talrijke studies hebben een hoge frequentie van chromosomale afwijkingen bij de foetus bij spontane abortussen vastgesteld. Men neemt aan dat chromosomale afwijkingen de hoofdoorzaak van deze pathologie zijn.

Volgens Boue J. et al. (1975) werden chromosomale afwijkingen bij 50-65% van de abortussen vastgesteld tijdens cytogenetische tests. Volgens French F. en Bierman J. (1972) eindigden van de 1000 zwangerschappen die vanaf 5 weken werden geregistreerd, 227 in een spontane abortus vóór de 28e week, en hoe korter de zwangerschapsduur, hoe frequenter de miskramen. Chromosomale afwijkingen werden vastgesteld bij 30,5% van de abortussen, waarvan 49,8% trisomie vertoonde, meestal trisomie van chromosoom 16, 23,7% X-monosomie en 17,4% polyploïdie. Aangenomen wordt dat trisomie van andere chromosomen ook vaak voorkomt, maar deze is dodelijk in zeer vroege stadia van de ontwikkeling, vaker dan klinische gevallen, en wordt niet in studies opgenomen. Het fenotype van abortussen varieert sterk: van anembryonie of ‘lege foetuszak’ tot intra-uteriene foetale dood.

Het totale reproductieverlies bij de mens bedraagt ongeveer 50% van het aantal concepties. Chromosomale en genmutaties spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van het verlies.

Bij een hoge initiële vorming van chromosomaal abnormale embryo's vindt natuurlijke selectie plaats, gericht op het elimineren van dragers van chromosomale mutaties. Bij mensen wordt meer dan 95% van de mutaties in utero geëlimineerd en overleeft slechts een klein deel van de embryo's en foetussen met chromosomale afwijkingen de perinatale periode.

Verschillende prospectieve studies in grote populaties hebben chromosomale afwijkingen gevonden bij 1 op de 200 pasgeborenen. Bij nader onderzoek ligt dit cijfer nog hoger, en slechts bij één op de drie worden deze afwijkingen tijdens klinisch onderzoek vastgesteld.

Chromosomale pathologie bij mensen hangt niet alleen af van de intensiteit van het mutatieproces, maar ook van de effectiviteit van selectie. Met de leeftijd neemt de selectie af, waardoor ontwikkelingsafwijkingen bij oudere ouders vaker voorkomen.

In de meeste gevallen manifesteert chromosomale pathologie zich als gevolg van een de novo mutatie in de geslachtscellen van ouders met een normale chromosomale set, als gevolg van een meiotische stoornis, of in kiemlijncellen als gevolg van een mitotische stoornis.

De dodelijke uitwerking van een mutatie die optreedt na de implantatie, zorgt ervoor dat de embryonale ontwikkeling stopt, met een miskraam tot gevolg.

Ongeveer 30% van de zygoten sterft door de dodelijke werking van de mutatie. Meiotische stoornissen kunnen worden veroorzaakt door vele factoren die het karyotype van de foetus beïnvloeden: infectie, straling, chemische gevaren, medicijnen, hormonale disbalans, veroudering van gameten, defecten in genen die meiose en mitose reguleren, enz.

Bij chromosomale oorzaken van een habituele miskraam worden vaker dan bij sporadische spontane onderbrekingen vormen van chromosomale herschikkingen vastgesteld die niet de novo ontstaan, maar van de ouders worden geërfd, d.w.z. kunnen worden vastgesteld aan de hand van genetische aandoeningen.

Bij vrouwen met een gebruikelijke miskraam komen significante structurele karyotype-afwijkingen 10 keer vaker voor dan bij de bevolking en vertegenwoordigen 2,4%.

De meest voorkomende chromosomale afwijkingen zijn trisomie, monosomie, triploïdie en tetraploïdie. Triploïdie en tetraploïdie (polyploïdie) worden meestal veroorzaakt door bevruchting door twee of meer spermatozoa of door een stoornis in de uitstoting van poollichaampjes tijdens de meiose. Het embryo heeft een extra haploïde set chromosomen (69 XXY, 69 XYY, enz.). Polyploïdie is een ernstige pathologie die meestal leidt tot een zwangerschapsafbreking.

Trisomie of monosomie is een gevolg van non-disjunctie van chromosomen tijdens de gametogenese. Bij monosomie 45x0 eindigt 98% van de zwangerschappen in een miskraam en slechts 2% in een bevalling met de ontwikkeling van het syndroom van Turner bij het kind. Deze afwijking is bijna altijd dodelijk voor het menselijke embryo, en overleving wordt geassocieerd met mozaïcisme.

De meest voorkomende cytogenetische oorzaak van herhaalde abortussen is reciproke translocatie van chromosoomsegmenten. Dragers van afwijkende chromosomen (heterozygoten voor translocatie, inversie, mozaïek) zijn fenotypisch normaal, maar hebben een verminderd reproductievermogen. De meest voorkomende vorm van chromosoomafwijking is translocatie - structurele veranderingen in chromosomen, waarbij een chromosoomsegment op een andere plaats van hetzelfde chromosoom wordt opgenomen of naar een ander chromosoom wordt overgebracht, of waarbij segmenten worden uitgewisseld tussen homologe of niet-homologe chromosomen (gebalanceerde translocatie). De frequentie van translocatie bij partners met een miskraam is 2-10%, d.w.z. aanzienlijk hoger dan in de bevolking - 0,2%.

Gebalanceerde translocaties kunnen van generatie op generatie worden overgedragen door fenotypisch normale dragers en kunnen bijdragen aan het voorkomen van spontane abortussen, onvruchtbaarheid of de geboorte van kinderen met ontwikkelingsafwijkingen.

Met 2 spontane miskramen in de anamnese heeft 7% van de echtparen chromosomale, structurele veranderingen. De meest voorkomende is reciproke translocatie - wanneer een segment van één chromosoom van plaats verwisselt met een segment van een niet-homoloog chromosoom. Als gevolg van meiose kan er een onevenwichtigheid in het aantal chromosomen in de gameet ontstaan (duplicatie of deficiëntie), als gevolg van deze onevenwichtigheid treedt er ofwel een miskraam op ofwel de geboorte van een foetus met ontwikkelingsafwijkingen. Het risico op zwangerschapsverlies hangt af van de specificiteit van het chromosoom, de grootte van de translocatieplaats, het geslacht van de ouders met de translocatie, enz. Volgens Gardner R. et al. (1996) bedraagt de kans op een miskraam bij een volgende zwangerschap 25-50% als een dergelijke onevenwichtigheid aanwezig is bij één van de ouders.

De belangrijkste oorzaak van habituele abortus is reciproke translocatie, en de herkenning ervan vereist analyse van chromosoomsegmenten. Tijdens het onderzoek van 819 leden van families met habituele abortussen werden 83 chromosomale afwijkingen vastgesteld, waarvan de meest voorkomende Robertsoniaanse translocaties (23), reciproke translocaties (27), pericentrische inversies (3) en mozaïekgeslachtschromosomen (10) waren.

Naast translocaties komen bij echtparen ook andere chromosoomafwijkingen voor: inversies. Inversie is een intrachromosomale structurele herschikking, gepaard gaand met een 180°-omkering van een chromosoom of chromotissegment. De meest voorkomende inversie is het 9e chromosoom. Er is geen algemeen aanvaarde visie op de betekenis van inversies bij zwangerschapsafbreking. Sommige onderzoekers beschouwen dit als een normale variant.

Bij echtparen met aandoeningen aan het voortplantingssysteem komen aandoeningen voor zoals "mozaïek" of "kleine" veranderingen in de chromosoommorfologie, of zelfs "chromosomale varianten". Momenteel worden ze verenigd onder het begrip "polymorfisme". Karetnikova NA (1980) toonde aan dat bij partners met een habituele miskraam de frequentie van chromosomale varianten gemiddeld 21,7% bedraagt, d.w.z. aanzienlijk hoger dan in de bevolking. Het is niet noodzakelijk dat karyotypeafwijkingen altijd grove afwijkingen omvatten. De aanwezigheid van C-varianten van heterochromatine, korte armen van acrocentrische chromosomen, secundaire vernauwingen op chromosomen 1, 9, 16, satellietgebieden van S en satellietdraden h van acrocentrische chromosomen, en de grootte van het Y-chromosoom - bij ouders - dragen bij aan een verhoogd risico op chromosomale herschikkingen, waardoor de frequentie van voortplantingsstoornissen en ontwikkelingsafwijkingen toeneemt.

Er is geen consensus over de betekenis van chromosoompolymorfisme bij reproductieverlies, maar een meer gedetailleerd onderzoek van personen met "chromosomale varianten" toonde aan dat de frequentie van miskramen, doodgeboortes en geboortes van kinderen met ontwikkelingsafwijkingen veel hoger ligt dan in de bevolking. Zoals onze studies hebben aangetoond, zijn er vooral veel partners met "karyotype varianten" bij miskramen of vroege zwangerschappen.

Chromosoomvarianten komen relatief weinig voor bij overdracht door fenotypisch normale, genetisch evenwichtige dragers, maar leiden onvermijdelijk tot de vorming van chromosomale herschikkingen tijdens hun gametogenese, wat resulteert in een genetische onbalans in het embryo en een verhoogd risico op afwijkende nakomelingen. Kleine chromosoomvarianten moeten worden beschouwd als een chromosomale belasting die mogelijk verantwoordelijk is voor een miskraam.

Blijkbaar zal het door het decoderen van het menselijk genoom mogelijk zijn om de betekenis van zulke lichte vormen van karyotypestoornissen voor de mens te identificeren.

Indien de partners een voorgeschiedenis hebben van meer dan 2 spontane abortussen, is medisch genetisch advies noodzakelijk. Dit omvat een genealogisch onderzoek waarbij aandacht wordt besteed aan de familiegeschiedenis van beide partners. Bij deze analyse worden niet alleen miskramen meegenomen, maar ook alle gevallen van doodgeboortes, intra-uteriene groeivertraging, aangeboren afwijkingen, mentale retardatie en onvruchtbaarheid.

Ten tweede zijn cytogenetische tests van de partners en counseling noodzakelijk, waaronder:

1. Uitleg van wat er bij de echtgenoten is gevonden (genealogie + cytogenetica);
2. Het beoordelen van de mate van risico op volgende miskramen of de geboorte van een kind met ontwikkelingsafwijkingen;
3. Uitleg over de noodzaak van prenatale diagnostiek bij volgende zwangerschappen; de mogelijkheid om een eicel of sperma te doneren indien bij de partners een ernstige pathologie wordt vastgesteld; de kans dat er in dit gezin geen kind zal zijn, etc.

Ten derde, indien mogelijk, cytogenetische tests bij abortussen, alle gevallen van doodgeboortes en neonatale sterfte.

Totdat het menselijk genoom volledig is ontrafeld, is het waarschijnlijk moeilijk voor te stellen wat verkorting of verlenging van chromosoomarmen met het genoom te maken heeft. Maar tijdens de meiose, wanneer chromosomen divergeren, en later in het proces van de vorming van het genoom van een nieuwe persoon, kunnen deze kleine, onduidelijke veranderingen een ongunstige rol spelen. We hebben nog nooit zo'n hoog percentage karyotypeafwijkingen waargenomen, zelfs niet in de vorm van een "variant" van de norm, bij patiënten met late miskramen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]