ARID1A-genmutatie maakt tumoren gevoelig voor immunotherapie

Immunotherapie heeft de afgelopen jaren een revolutie teweeggebracht in de behandeling van kanker. In plaats van zich rechtstreeks op tumoren te richten, zorgt immunotherapie ervoor dat het immuunsysteem van patiënten tumoren effectiever aanvalt. Dit is vooral effectief bij sommige moeilijk te behandelen vormen van kanker. Minder dan de helft van alle patiënten met kanker reageert echter op de huidige immuuntherapieën, waardoor er een dringende behoefte ontstaat aan het identificeren van biomarkers die kunnen voorspellen welke patiënten het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij de behandeling.

Onlangs hebben wetenschappers gemerkt dat patiënten bij wie de tumoren een ARID1A-genmutatie hebben, een grotere kans hebben om positief te reageren op immuuncheckpoint-blokkade, een vorm van immunotherapie die werkt. Het actief houden van kankerbestrijdende immuuncellen.

Omdat de ARID1A-genmutatie aanwezig is bij veel vormen van kanker, waaronder endometrium-, eierstok-, colorectale, maag-, lever- en pancreaskanker, vroegen onderzoekers van het Salk Institute zich af hoe deze zou kunnen bijdragen aan de gevoeligheid van de behandeling en hoe artsen deze informatie zouden kunnen gebruiken om kanker te personaliseren behandeling voor elke patiënt.

Hun nieuwe studie, gepubliceerd in het tijdschrift Cell laat zien dat de ARID1A-mutatie tumoren gevoelig maakt voor immunotherapie door kankerbestrijdende immuuncellen voor de tumor te recruteren via een immuunrespons. Vergelijkbaar met antiviraal.

De onderzoekers suggereren dat deze mutatie en antivirale immuunrespons kunnen worden gebruikt als biomarker om patiënten beter te selecteren voor specifieke immuuntherapieën, zoals immuuncheckpointblokkade. Deze resultaten moedigen ook de ontwikkeling aan van medicijnen die zich richten op ARID1A en de bijbehorende eiwitten om andere tumoren gevoeliger te maken voor immunotherapie.

“Dit zou de uitkomst van de kankerbehandeling voor patiënten echt kunnen veranderen”, zegt universitair hoofddocent Diana Hargreaves, senior auteur van het onderzoek. "Patiënten met de ARID1A-mutatie hebben al een immuunrespons, dus het enige wat we moeten doen is die respons versterken met immuuncontrolepuntblokkade om hen te helpen hun tumoren van binnenuit te vernietigen."

Hoewel het bekend was dat mensen met ARID1A-mutaties goed reageerden op blokkades van het immuuncontrolepunt, bleef de exacte relatie tussen de twee onduidelijk. Om het mechanisme van dit proces te verduidelijken, gebruikten wetenschappers van het Salk Institute muismodellen van melanoom en colorectale kanker met een ARID1A-mutatie en functionele ARID1A.

Bron: Cel (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Het team observeerde een krachtige immuunrespons in alle modellen met de ARID1A-mutatie, maar niet in de modellen waarin ARID1A functioneel was, wat het idee ondersteunt dat de ARID1A-mutatie inderdaad deze reactie aanstuurt. Maar hoe werkt het op moleculair niveau?

"We ontdekten dat ARID1A een belangrijke rol speelt in de kern door de juiste organisatie van DNA te behouden", zegt Matthew Maxwell, eerste auteur van het onderzoek en een afgestudeerde student in het Hargreaves-lab. "Zonder functionele ARID1A kan vrij DNA worden uitgesneden en in het cytosol worden vrijgegeven, wat de gewenste antivirale immuunrespons activeert, die kan worden versterkt door blokkade van het immuuncontrolepunt."

Het ARID1A-gen codeert voor een eiwit dat helpt de vorm van ons DNA te reguleren en de stabiliteit van het genoom te behouden. Wanneer ARID1A muteert, wordt in kankercellen een reeks gebeurtenissen geactiveerd die vergelijkbaar is met die van een Rube Goldberg-machine.

In eerste instantie resulteert de afwezigheid van functioneel ARID1A in de afgifte van DNA in het cytosol. Het cytosolische DNA activeert vervolgens een antiviraal alarmsysteem, de cGAS-STING-route, omdat onze cellen zijn aangepast om elk DNA in het cytosol als vreemd te markeren om te beschermen tegen virale infecties. Uiteindelijk rekruteert de cGAS-STING-route het immuunsysteem om T-cellen naar de tumor te rekruteren en activeert deze tot gespecialiseerde kankerdodende T-cellen.

Bij elke stap, afhankelijk van de vorige, resulteert deze reeks gebeurtenissen (ARID1A-mutatie, DNA-ontsnapping, cGAS-STING-waarschuwing, rekrutering van T-cellen) in een toename van het aantal kankerbestrijdende T-cellen in de tumor. Een blokkade van het immuunsysteem kan vervolgens worden gebruikt om ervoor te zorgen dat deze T-cellen geactiveerd blijven, waardoor hun vermogen om kanker te verslaan wordt vergroot.

"Onze bevindingen bieden een nieuw moleculair mechanisme waarmee de ARID1A-mutatie kan bijdragen aan de antitumorale immuunrespons", zegt Hargreaves. “Het meest opwindende aan deze resultaten is hun translationeel potentieel. We kunnen ARID1A-mutaties gebruiken om patiënten te selecteren voor immuuncontrolepuntblokkade, en we zien nu een mechanisme waarmee medicijnen die ARID1A of het eiwitcomplex ervan remmen, kunnen worden gebruikt om de immunotherapie verder te verbeteren. Bij andere patiënten."

Door het mechanisme te beschrijven waarmee immuuncontrolepuntblokkade effectiever is bij kankers met een ARID1A-mutatie, bieden de onderzoekers artsen een reden om prioriteit te geven aan deze immunotherapie voor patiënten met een ARID1A-mutatie. Deze resultaten vertegenwoordigen een belangrijke stap in het personaliseren van de kankerbehandeling en inspireren de ontwikkeling van nieuwe therapieën gericht op het remmen van ARID1A en zijn eiwitcomplex.

Het team van het Salk Institute hoopt in de toekomst dat hun bevindingen de uitkomsten zullen verbeteren voor patiënten met verschillende soorten kanker geassocieerd met ARID1A-mutaties, en is van plan deze klinische vertaling te onderzoeken in samenwerking met de Universiteit van Californië, San Diego.

p>