Behandeling met dopamine vermindert symptomen van de ziekte van Alzheimer

Takaomi Saido en zijn team van het RIKEN Brain Center (CBS) in Japan hebben een nieuwe manier ontdekt om de ziekte van Alzheimer te bestrijden. Met behulp van een muismodel ontdekten de onderzoekers dat dopaminebehandeling fysieke symptomen in de hersenen kan verlichten en ook het geheugen kan verbeteren.

De studie, gepubliceerd in het tijdschrift Science Signaling, onderzoekt de rol van dopamine bij het stimuleren van de productie van neprilysine, een enzym dat schadelijke plaques in de hersenen kan afbreken die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer. Als vergelijkbare resultaten worden gevonden in klinische studies bij mensen, zou dit kunnen leiden tot een nieuwe behandelmethode voor de ziekte.

De vorming van verharde plaques rond neuronen is een van de eerste tekenen van de ziekte van Alzheimer en begint vaak decennia voordat gedragsmatige symptomen zoals geheugenverlies zich manifesteren. Deze plaques worden gevormd door stukjes van het peptide bèta-amyloïde die zich in de loop van de tijd ophopen.

In het nieuwe onderzoek richt Saido's team bij RIKEN CBS zich op het enzym neprilysine, omdat eerdere experimenten hebben aangetoond dat een genetische manipulatie die de productie van neprilysine in de hersenen verhoogt (een proces dat boosting wordt genoemd) leidt tot minder bèta-amyloïde plaques en een beter geheugen bij muizen.

Hoewel genetische manipulatie van muizen om neprilysine te produceren nuttig is in experimentele settings, moet er voor de behandeling van mensen een manier worden gevonden om dit met medicijnen te doen. Neprilysinepillen of -injecties zijn niet acceptabel omdat het enzym de hersenen niet via de bloedbaan kan bereiken.

De eerste stap in de nieuwe studie was het zorgvuldig screenen van verschillende moleculen om te bepalen welke moleculen de neprilysinespiegels in de juiste hersendelen op natuurlijke wijze konden verhogen. Eerder onderzoek van het team had de zoektocht beperkt tot hormonen die door de hypothalamus worden geproduceerd, en ze ontdekten dat het toedienen van dopamine aan hersencellen die in een kweekschaaltje werden gekweekt, leidde tot verhoogde neprilysinespiegels en verlaagde niveaus van vrije bèta-amyloïde.

Met behulp van het DREADD-systeem plaatsten ze kleine designerreceptoren in dopamineproducerende neuronen in het ventrale tegmentale gebied van de muizenhersenen. Door het juiste designermedicijn aan het voer van de muizen toe te voegen, konden de onderzoekers deze neuronen, en alleen deze neuronen, in de muizenhersenen consistent activeren.

Net als in het schaaltje leidde de activering tot verhoogde niveaus van neprilysine en verlaagde niveaus van vrij bèta-amyloïde, maar alleen aan de voorkant van de hersenen van de muizen. Maar kon de therapie de plaques verwijderen? Jazeker.

De onderzoekers herhaalden het experiment met een speciaal muismodel voor de ziekte van Alzheimer, waarbij de muizen bèta-amyloïde plaques ontwikkelden. Acht weken chronische behandeling resulteerde in een significante afname van het aantal plaques in de prefrontale cortex van deze muizen.

Het DREADD-systeem is een systeem voor het nauwkeurig manipuleren van specifieke neuronen. Maar het is niet erg bruikbaar in de klinische praktijk bij mensen.

De laatste experimenten testten de effecten van L-DOPA-behandeling. L-DOPA is een dopamineprecursormolecuul dat vaak wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson, omdat het via het bloed de hersenen kan binnendringen, waar het vervolgens wordt omgezet in dopamine.

Behandeling van modelmuizen met L-DOPA resulteerde in verhoogde neprilysinespiegels en verlaagde hoeveelheden bèta-amyloïde plaques in zowel de voor- als achterkant van de hersenen. Modelmuizen die drie maanden met L-DOPA werden behandeld, presteerden ook beter op geheugentests dan onbehandelde modelmuizen.

Tests hebben aangetoond dat de neprilysinespiegels bij normale muizen van nature afnemen met de leeftijd, met name in de voorste hersenhelft. Dit maakt het mogelijk een goede biomarker voor preklinische diagnose van de ziekte van Alzheimer of voor het diagnosticeren van personen met een verhoogd risico. Hoe dopamine de neprilysinespiegels verhoogt, is nog onbekend en vormt het volgende onderwerp van onderzoek voor Saido's groep.

"We hebben aangetoond dat behandeling met L-DOPA kan helpen bij het verminderen van schadelijke bèta-amyloïde plaques en het verbeteren van de geheugenfunctie in muismodellen met de ziekte van Alzheimer", legt Watamura Naoto, eerste auteur van de studie, uit.

Het is echter bekend dat behandeling met L-DOPA ernstige bijwerkingen heeft bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Onze volgende stap is daarom om te onderzoeken hoe dopamine neprilysine in de hersenen reguleert. Dit zou moeten leiden tot de ontwikkeling van een nieuwe preventieve aanpak die in de preklinische fase van de ziekte van Alzheimer kan worden ingezet.