Tau-eiwit toont onverwachte voordelen bij het verminderen van hersenschade

Uit een onderzoek van onderzoekers van het Baylor College of Medicine en het Ian and Dan Duncan Neurological Research Institute van het Texas Children's Hospital is gebleken dat het eiwit Tau, bekend als een sleutelfactor bij de ontwikkeling van verschillende neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, ook een positieve functie heeft in de hersenen. Tau vermindert neuronale schade veroorzaakt door overmatige reactieve zuurstofsoorten (ROS), oftewel vrije radicalen, en bevordert gezond ouder worden. De studie werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature Neuroscience.

"ROS zijn natuurlijke bijproducten van verschillende cellulaire functies in het lichaam. Hoewel lage ROS-niveaus gunstig zijn, zijn overmatige niveaus schadelijk voor cellen omdat ze de vorming van toxische vormen van andere moleculen veroorzaken, wat leidt tot oxidatieve stress, waaronder geperoxideerde lipiden", aldus hoofdauteur Dr. Lindsay Goodman, postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Dr. Hugo Bellen. "Neuronen zijn bijzonder gevoelig voor oxidatieve stress en zullen worden vernietigd als de niveaus van geperoxideerde lipiden niet goed worden gereguleerd."

Lipidedruppeltjes beschermen de hersenen tegen oxidatieve schade

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat onze hersenen diverse neuroprotectieve strategieën hebben ontwikkeld om ROS-geïnduceerde schade te bestrijden.

Een dergelijke strategie, ontdekt door Bellens team in 2015, is dat neuronen deze giftige geperoxideerde lipiden exporteren naar naburige gliacellen, die ze vervolgens opslaan in lipidedruppeltjes voor opslag en toekomstige energieproductie. "Dit proces verwijdert en neutraliseert deze giftige lipiden effectief", merkte Goodman op. "In de huidige studie hebben we de rol van tau bij de vorming van lipidedruppeltjes in gliacellen onderzocht."

Het team ontdekte dat normale endogene Tau in vliegen nodig is voor de vorming van lipidedruppeltjes in gliacellen en voor bescherming tegen ROS in neuronen. Tau is eveneens nodig voor de vorming van lipidedruppeltjes in gliacellen van ratten en mensen.

Hoewel de expressie van normaal menselijk Tau voldoende was om de vorming en rijping van lipidedruppeltjes in gliacellen in vliegen zonder natuurlijk Tau te herstellen, waren gliacellen niet in staat om lipidedruppeltjes te vormen als reactie op ROS in neuronen wanneer dit menselijke Tau-eiwit mutaties droeg die in verband worden gebracht met een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer.

Dit suggereert dat mutaties in Tau het normale vermogen van het eiwit om oxidatieve stress te voorkomen kunnen verminderen, naast het veroorzaken van de eiwitophoping die kenmerkend is voor de ziekte, zoals beschreven in eerdere studies. Al met al ondersteunen deze gegevens een nieuwe neuroprotectieve rol van Tau in de strijd tegen ROS-gerelateerde toxiciteit.

Aanvullende verbanden tussen ziekten werden gevonden met behulp van vliegen- en rattenmodellen van door Tau geïnduceerde omstandigheden, waarbij menselijk Tau-eiwit met mutaties overmatig tot expressie kwam in gliacellen. In deze scenario's observeerden de onderzoekers opnieuw defecten in lipidedruppeltjes van gliacellen en celdood als reactie op ROS in neuronen. Dit toonde aan dat Tau een dosisgevoelige regulator is van lipidedruppeltjes van gliacellen, en dat te veel of te weinig ervan schadelijk kan zijn.

"Door een verrassende nieuwe neuroprotectieve rol voor tau te onthullen, opent de studie de deur naar potentiële nieuwe strategieën om neurodegeneratieve ziekten te vertragen, terug te draaien en te behandelen", aldus Bellen, corresponderend auteur van het artikel. Hij is hoogleraar moleculaire biologie en genetica aan Baylor en bekleedt de Duncan NRI-leerstoel voor neurogenetica. Bellen is tevens March of Dimes Professor of Embryonic Biology aan Baylor.

In tegenstelling tot de gebruikelijke "negatieve" rol van Tau bij neurodegeneratieve ziekten, toont deze studie aan dat Tau ook een positieve rol speelt in gliacellen, door te helpen bij het afvangen van toxische lipiden, oxidatieve schade te verminderen en zo de hersenen te beschermen. Bij afwezigheid van Tau of in aanwezigheid van defecte Tau-eiwitten gaat dit beschermende effect echter verloren, wat leidt tot de ontwikkeling van ziekten.