"Een vaccin verandert het landschap van een lymfeklier in een paar uur": hoe verschillende vaccins de stromacellen van lymfeklieren "herprogrammeren"

We hebben het meestal over lymfocyten en antilichamen, maar de eerste klap van het vaccin wordt helemaal niet opgevangen door het "immuunsysteem", maar door de stromacellen van de afvoerende lymfeklieren – het weefselnetwerk, wegennetwerk en "signaalbakens" voor leukocyten. In Science Immunology werd aangetoond: het type vaccin (mRNA, adenovector of eiwit) herprogrammeert deze cellen anders en zeer snel – zelfs voordat dendritische cellen met antigeen de lymfeklier bereiken. Dit verandert de verzameling en het transport van antigenen uit de lymfe, de vorming van chemokinegradiënten en zelfs het "verkeer" van eosinofielen in de lymfeklier.

Achtergrond van de studie

Het meeste gepraat over vaccinatie draait om B- en T-cellen, maar de eerste fase van de immuunrespons speelt zich af op weefselniveau van de drainerende lymfeklier. Het stroma – voornamelijk lymfatische endotheelcellen (LEC's) en fibroblastische reticulaire cellen (FRC's) – vormt de basis van de lymfeklier, legt chemokine-"paden" aan en filtert antigenen die met de lymfe vanuit de injectieplaats binnenstromen. In dit micro-omgevingslandschap wordt bepaald hoe snel en van welke kwaliteit de adaptieve respons zich zal ontwikkelen: waar de kiemcentra van B-cellen zullen verschijnen, hoe de T-celzones zullen worden verdeeld, en welke aangeboren cellen als eerste zullen worden "aangeroepen".

Huidige vaccinplatforms variëren sterk in de manier waarop ze in het begin met weefsels interacteren. Lipidenanodeeltjes met mRNA kunnen cellen in de lymfeklier kortstondig transfecteren en zorgen voor lokale antigeenproductie; adenovectorconstructies dragen DNA en kunnen ook niet-immuuncellen direct "bereiken"; vaccins met eiwitsubunits vertrouwen vaker op een adjuvans, antigeenopname en de overdracht ervan door migrerende dendritische cellen. Deze verschillen beloven niet alleen verschillende responsamplitudes, maar ook verschillende "eerste uren": wie ziet het antigeen precies, welke genen worden door het stroma geactiveerd, hoe het transport van de sinussen naar het parenchym van de lymfeklier verandert.

Historisch gezien werden de eerste gebeurtenissen na vaccinatie gezien als een opeenvolging van "injectie → lokale ontsteking → aankomst van dendritische cellen met antigeen → initiatie van een adaptieve respons". Geaccumuleerde gegevens suggereren echter een complexer beeld: de weefselelementen van de lymfeklier zelf zijn niet passief - ze reageren snel op de drager en samenstelling van het vaccin, waardoor de expressie van adhesiemoleculen, chemokines en antigeengebruik/-overdrachtsroutes verandert. Een dergelijke "herprogrammering" kan de balans tussen antilichaam- en T-celimmuniteit verschuiven, de sterkte en duur van het geheugen bepalen en verklaren waarom sommige formuleringen beter werken bij hervaccinatie, terwijl andere beter werken bij primaire vaccinatie.

Voor vaccinologie verschuift de focus hierdoor van "welk antigeen te tonen" naar "in welk microlandschap te zien". Inzicht in hoe verschillende platforms LEC's en FRC's binnen enkele uren herconfigureren, opent de deur naar een preciezer ontwerp van adjuvantia, boosterintervallen en targeting van specifieke stroma-niches – om de kwaliteit van de immuunrespons niet alleen via de samenstelling, maar ook via de weefselcontext te beheersen.

Wat hebben ze gedaan?

• Muizen werden geïmmuniseerd met klinisch gebruikte mRNA-LNP, adenovector en proteïnevaccins tegen SARS-CoV-2 S-proteïne.
• De afvoerende lymfeklieren werden multimodaal onderzocht: bioimaging, single-cell transcriptomics en functionele testen.
• De focus lag niet op lymfocyten, maar op het stroma: lymfatische endotheelcellen (LEC's) en fibroblastische reticulaire cellen (FRC's).

Belangrijkste observaties

• mRNA- en adenovectorvaccins transfecteren LEC- en FRC-subtypen rechtstreeks in vivo en activeren de vroege lokale productie van S-eiwitten in de knoop, met variaties per vaccintype.
• Al in de eerste uren vindt er een transcriptoom-herprogrammering van het stroma plaats, waarbij het volgende verandert:
  • sanering/overdracht van lymfatische antigenen naar het parenchym van de lymfeklier;
  • chemokine-gradiënten;
  • migratie van eosinofielen door het knooppuntnetwerk.
• Een belangrijke correctie van de verwachtingen: het stroma “ontwaakt” vóór 12 uur, dat wil zeggen vóór de aankomst van migrerende dendritische cellen - het klassieke beeld van de gebeurtenissen na injectie moet opnieuw worden getekend.

Waarom is dit belangrijk?

De eerste "beslissingen" over hoe de immuunrespons zich zal ontwikkelen, worden genomen op het niveau van het gastheerweefsel. Als verschillende vaccinplatforms LEC/FRC verschillend afstemmen, dan hebben we een verklaring voor waarom sommige formuleringen de T-celrespons sterker stimuleren, terwijl andere de antilichaamrespons sterker stimuleren, en hoe adjuvantia/timing van boosterinjecties dit kunnen beïnvloeden. Dit verschuift de focus van "wat het immuunsysteem moet laten zien" naar "in welk landschap zal het het zien?"

Een beetje mechanica

• LEC en FRC zijn de ‘wegbouwers’ en ‘verzenders’ van de knoop: ze filteren antigenen uit de lymfe, trekken chemokine-paden langs zichzelf en handhaven de ‘toon’ van het weefsel.
• Wanneer de drager/het platform het S-proteïne rechtstreeks aan deze cellen aflevert, veranderen ze hun programma: op sommige plaatsen selecteren en verzenden ze het antigeen beter, op andere plaatsen 'roepen' ze de benodigde leukocyten sterker aan.
• Het resultaat is een verschillend beginstadium voor B- en T-cellen, zelfs vóór hun massale assemblage in de knoop.

Wat betekent dit voor de ontwikkeling van vaccins?

• Stroma-targeting: Stroma-subtypes hebben verschillende rollen; formuleringen kunnen preciezer worden gericht (bijv. specifieke LEC-niches).
• Adjuvantia en schema’s: als we weten wat voor soort ‘herprogrammering’ het platform in de eerste uren geeft, kunnen we een adjuvantia- en boosterinterval selecteren om het optimale venster te bereiken.
• Panel voor vroege responsmarkers: LEC/FRC-transcriptoomsignaturen in lymfeklieren - kandidaten voor biomarkers voor responskwaliteit, al op de eerste dag na injectie.

Belangrijke waarschuwingen

• Het onderzoek gaat over mechanismen, niet over het vergelijken van de werkzaamheid/veiligheid van specifieke vaccins in de kliniek; het model is muizen. De auteurs benadrukken afzonderlijk dat ze COVID-vaccins alleen gebruikten als een handig platform voor het bestuderen van vroege weefselontwikkelingen.
• Voor translocatie naar mensen zijn biopsieën/beeldvorming van lymfeklieren en gevalideerde surrogaten (bloedmarkers van stroma-activatie) nodig.

Feiten en cijfers die het onthouden waard zijn

• De effecten beginnen al in de eerste uren na de injectie, en niet pas een halve dag later.
• LEC/FRC zijn de eerste ontvangers van de vaccinlading in het knooppunt voor mRNA- en adenovectorplatforms.
• Effecten zijn onder meer het opruimen van antigenen, parenchymoverdracht, chemokinen en eosinofielen. Al deze effecten veranderen de situatie voor de adaptieve reactie.

Conclusie

De studie verschuift de focus van immuuncellen naar het weefselorkest van de lymfeklier: het is het stroma dat als eerste in aanraking komt met het vaccin en de toon zet voor de gehele respons – en op verschillende manieren voor mRNA, adenovector en proteïneantigeen. Inzicht in deze vroege 'herprogrammering' geeft vaccinologen een extra instrument: controle over het landschap van de lymfeklier, en daarmee over de kwaliteit van het immuungeheugen.

Bron: Fair-Mäkelä R. et al. COVID-19-vaccintype controleert stroma-herprogrammering in drainerende lymfeklieren. Science Immunology, 15 augustus 2025. DOI: 10.1126/sciimmunol.adr6787