Eerste mechanisme van cognitieve stoornis bij schizofrenie ontdekt

Het klassieke verhaal van schizofrenie is "neuronen en synapsen". Maar steeds meer bewijs suggereert dat ook de witte stof wordt aangetast, namelijk oligodendrocyten, de cellen die axonen myeliniseren en neuronen metabolisch ondersteunen. Onderzoekers uit München en collega's pakten het probleem "van twee kanten" aan: enerzijds kweekten ze oligodendrocyten en hun voorlopers uit humane geïnduceerde pluripotente cellen (hiPSC's) en keken ze hoe het genetische risico op schizofrenie op hen rust. Anderzijds vormden ze een "translationeel" klinisch cohort en selecteerden ze patiënten op basis van MRI-signalen van wittestofstoornissen. Het resultaat, simpel gezegd: de genetica van schizofrenie is geassocieerd met stoornissen in het oligodendrocytenprogramma, en bij patiënten met "slechte" witte stof zien en gedragen hun iPSC-oligodendrocyten zich al in kweek anders - meer vertakt en met een veranderd signalerings-/proliferatief programma.

Achtergrond van de studie

Schizofrenie werd lange tijd voornamelijk beschouwd als een "neuronaal-synaptische" stoornis. Grote MRI-projecten hebben echter aangetoond dat patiënten een wijdverspreide stoornis in de witte stof hebben - het diffusie-MRI-patroon (verminderde FA, verhoogde RD) wordt het best verklaard door myelinisatiestoornissen. Dit is ook belangrijk in termen van timing: actieve vorming van witte stof vindt plaats van de vroege kindertijd tot de adolescentie en eindigt in de jonge volwassenheid - precies wanneer de meeste mensen hun eerste symptomen ervaren. Dit betekent dat niet alleen neuronen, maar ook oligodendrocyten (OL), "myelinatorcellen", die de geleidingssnelheid en de consistentie van netwerken bepalen, kunnen deelnemen aan de pathogenese.

Deze lijn wordt ondersteund door postmortemonderzoek en aanvullende "omics": bij schizofrenie worden een afname van het aantal OL's, verschuivingen in de expressie van "myeline"-genen, morfologische veranderingen en zelfs een disbalans in myelinelipiden beschreven; en myeline-deficiëntie gaat gepaard met cognitieve stoornissen en een tragere informatieverwerking. Met andere woorden, een deel van het syndroom kan afkomstig zijn van de "witte kant" – door een defect in de ondersteuning van oligodendrocyten en myelinisatie van de geleidingspaden.

Genetisch gezien is schizofrenie een polygenetische aandoening met een hoge erfelijkheidsgraad. Vroege GWAS-analyses vonden de grootste verrijking in neuronale sets, maar steeds meer data wijzen op een bijdrage van de oligodendrolineage. De hamvraag rijst: is het secundair aan neuronen of gedeeltelijk celautonoom? Het is moeilijk om dit te testen in levend menselijk weefsel, daarom worden iPSC-modellen met gerichte differentiatie in precursors en mature OL gebruikt (waaronder versnelde protocollen met overexpressie van SOX10/OLIG2/NKX6.2, de zogenaamde SON-benadering). Dergelijke systemen stellen ons in staat om direct te zien hoe het genetische risico op het OL-programma "valt".

Een nieuw artikel in Translational Psychiatry overbrugt deze kloof: de auteurs tonen aan dat de transcriptionele signaturen van iPSC-OL/OPC verrijkt zijn in GWAS-associaties bij schizofrenie, en dat bij patiënten die zijn voorgeselecteerd op prominente afwijkingen in de witte stof bij DTI, hun eigen iPSC-OL in kweek een hypervertakte morfologie en verstoorde signaal-/proliferatiepaden vertonen. Dit ontwerp ondersteunt zowel de celautonome bijdrage van OL als suggereert een praktische aanpak: stratificeer patiëntsubtypen op basis van DTI/witte stof en test 'myelinocentrische' interventies precies waar de oligodendrocytenas het kwetsbaarst is.

Hoe werd dit getest?

De auteurs vergeleken de transcriptomen van hun hiPSC-oligodendrocyten/OPC's met individuele celgegevens uit postmortaal menselijk weefsel en gensets gegenereerd per differentiatiestadium; vervolgens voerden ze competitieve verrijking uit met behulp van de gepoolde GWAS-statistieken van schizofrenie (MAGMA-tool). Parallel daaraan werd diffusietensor-MRI uitgevoerd in een klinisch cohort (N = 112) van mensen met schizofrenie en gezonde controlepersonen, en werden de deelnemers gestratificeerd op basis van de mate van aantasting van de witte stof met behulp van DTI-parameters; huid-/bloedcellen werden afgenomen bij de subgroep met ernstige aantasting, geherprogrammeerd tot hiPSC's en gedifferentieerd tot oligodendrocyten (patiënten N = 8, controlepersonen N = 7). Morfologie (vertakking, taklengte, aantal knooppunten) en transcriptoom werden beoordeeld in deze "gepersonaliseerde" cellen.

Belangrijkste bevindingen

• Oligodendrocytische signaturen zijn verrijkt in schizofreniegenetica. hiPSC-OPC/OL-profielen correleerden goed met postmortale gegevens bij mensen en hun genensets vertoonden een significante verrijking in GWAS-associaties bij schizofrenie, wat wijst op een cel-autonome bijdrage van de oligodendrolineage.
• De morfologie van "volwassen" OL bij patiënten is veranderd. In iPSC-OL van de schizofreniegroep zagen de auteurs een toegenomen totale lengte van de vertakkingen en een groter aantal "juncties" - oftewel hyperbranching - in vergelijking met de controlegroep.
• Signalering en proliferatie zijn "uitgeschakeld". Transcriptoomanalyse toonde een dysregulatie van de signalerings- en delingsroutes van oligodendrocyten, wat logischerwijs gepaard gaat met morfologische verschuivingen.
• In vivo hersenconnectiviteit. De selectiestrategie via DTI-witte stof (brede geleidingsstoornissen, hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door myeline) hielp om precies die patiënten te identificeren bij wie de "oligo"-component het meest uitgesproken is - en dit kenmerk werd "overgebracht" naar de petrischaal.

Waarom is dit belangrijk?

Schizofrenie is polygeen en genetisch risico leek lange tijd bijna volledig "neuronaal" te zijn. Dit werk voegt de ontbrekende schakel toe: een deel van het risico manifesteert zich direct in oligodendrocyten en is niet beperkt tot secundaire gevolgen van neuronale disfunctie. De praktische implicaties zijn tweeledig. Ten eerste krijgen myelinocentrische benaderingen (modulatie van OL-rijping, remyelinisatie) een sterkere biologische basis, met name voor informatieverwerkingssymptomen en cognitieve tekorten, die nauw verband houden met de witte stof. Ten tweede kan stratificatie door middel van DTI helpen bij het identificeren van een subtype patiënten bij wie de oligodendrocytenas cruciaal is en bij wie gerichte interventies kunnen worden getest.

Wat is er nieuw in de methoden en waarom u ze kunt vertrouwen?

Het team baseerde zich op een reeds gevalideerd protocol voor "versnelde" oligodendrocytdifferentiatie van hiPSC's met overexpressie van SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) en koppelde de "cellulaire" data zorgvuldig aan menselijke postmortale profielen, waarbij typische valkuilen (vervaging van de variabiliteit tijdens overintegratie, conservatieve correcties voor meervoudige vergelijkingen) werden vermeden. Cruciaal was dat het klinische aspect zich niet beperkte tot diagnose: de DTI-benadering maakte het mogelijk om cellulaire fenotypes te "gronden" aan individuele kenmerken van de witte stof. Dit vergroot het vertrouwen in de conclusie over de celautonome component.

Hoe komt dit overeen met eerdere gegevens?

Grote multicenter MRI-onderzoeken hebben aangetoond dat de witte stof bij schizofrenie wijdverspreid verstoord is, en de configuratie van DTI-indices lijkt het meest op een myelinisatiedefect, precies de functie waarvoor OL's verantwoordelijk zijn. Postmortale studies hebben een afname van het aantal oligodendrocyten, veranderingen in de expressie van "myeline"-genen en morfologische verschuivingen in OL's gevonden. Het nieuwe artikel "hecht" deze drie niveaus – genetica, de hersenen in vivo en de cel – netjes samen tot één causale lijn.

Wat zou dit nu kunnen betekenen?

• Subtypebiomarkers: Combinaties van DTI-metrieken met circulerende/cellulaire markers van oligodendrocytpaden kunnen de basis vormen voor stratificatie en prognose van cognitieve uitkomsten.
• Nieuwe interventiepunten. Het rijpingspad van OL, regulatie van hun vertakking en proliferatie - kandidaten voor farmacologische modulatie en "begeleiding" bij cognitieve revalidatie.
• iPSC-platforms voor screening. Gepersonaliseerde OL van patiënten met opvallende DTI-aandoeningen - een handig testbed voor het testen van stoffen die myeline/vertakking/signalering beïnvloeden.

Beperkingen

Dit is een associatiestudie: het suggereert sterk dat de genetica van schizofrenie verband houdt met functionele oligodendrocytkenmerken, maar het toont niet aan dat het corrigeren van een specifiek gen het fenotype zal "genezen". De "cel"-subgroep is klein (8 patiënten/7 controles), en de DTI-selectie, hoewel slim, maakt de bevindingen representatief voor een subtype met significante afwijkingen in de witte stof. Ten slotte is vertakkende morfologie geen directe maatstaf voor myeline; bevestiging op het niveau van elektrische geleidbaarheid en remyelinisatie is nodig.

Kort samengevat - drie stellingen

• Het genetische risico op schizofrenie is groter in oligodendrocyt/OPC-genprogramma's; de bijdrage van deze genenlijn is celautonoom.
• Bij patiënten met afwijkingen in de witte stof vertonen de iPSC-oligodendrocyten in kweek een hypervertakte morfologie en verstoorde signaal-/proliferatiepaden.
• De DTI → iPSC-OL-strategie biedt een werkbasis voor gepersonaliseerde tests en gerichte interventies gericht op myelinisatie en cognitieve functies.

Bron: Chang M.-H. et al. iPSC-modellering onthult genetische associaties en morfologische veranderingen van oligodendrocyten bij schizofrenie. Translational Psychiatry, 16 augustus 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x