Er wordt een nieuw eiwit ontdekt, dat het doelwit zal worden voor de behandeling van diabetes

Op een fundamenteel niveau is diabetes een ziekte veroorzaakt door stress. Microscopische stress, die ontstekingen veroorzaakt en de productie van insulinepancreas blokkeert, en systemische stress als gevolg van het verlies van een hormoon dat de bloedsuikerspiegel reguleert. Wetenschappers van de Universiteit van Californië in San Francisco (University of California, San Francisco, UCSF) ontdekte molecule die een belangrijke rol in de toename van stress in de vroege stadia van diabetes speelt - eiwit TXNIP (-thioredoxine interactie eiwit). Dit molecuul stimuleert de ontwikkeling van een ontstekingsproces dat leidt tot de dood van alvleeskliercellen die insuline produceren.

De resultaten van de studie zijn gepubliceerd in het tijdschrift Cell Metabolism in parallel met het werk van wetenschappers aan de Universiteit van Washington in St. Louis (Washington University in St. Louis).

Deze studie kan een routekaart worden genoemd voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, waarvan het werkingsmechanisme de blokkering van TXNIP-effecten zal zijn en de preventie of suspensie, dus van de ontwikkeling van het eiwitverbeterde ontstekingsproces. Wetenschappers die op dit gebied werken, zijn van mening dat deze strategie patiënten in het vroegste stadium van de ziekte ten goede kan komen, wanneer diabetes zich in de nabije toekomst nog maar begint te ontwikkelen of zich moet ontwikkelen (deze periode wordt een "huwelijksreis" genoemd).

Tal van klinische studies hebben aangetoond dat veranderingen in de voeding en andere benaderingen het ontstaan van diabetes kan vertragen bij sommige mensen en zelfs de ontwikkeling van anderen te voorkomen. Het belangrijkste doel van deze studie - een manier vinden om de "honeymoon" voor onbepaalde tijd te verlengen vinden, legt de directeur Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, associate professor in de geneeskunde aan UCSF en een onderzoeker bij UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) en California Institute for Quantitative biosciences (California Institute for Quantitative Biosciences).

De basis van diabetes is een verstoring van de functie van gespecialiseerde cellen van de pancreas - bètacellen, hormoonproducerende insuline, regulerende bloedsuikerspiegel. Eén bètacel kan één miljoen insulinemoleculen per minuut synthetiseren. Dit betekent dat ongeveer een miljard bètacellen van een gezonde alvleesklier meer insuline moleculen per jaar aanmaken dan zandkorrels op elk strand en in elke woestijn in de wereld. Als de bètacellen doodgaan, kan de alvleesklier onvoldoende insuline produceren en kan het lichaam geen goede bloedsuikerspiegel handhaven. Dit is precies wat er gebeurt met diabetes.

Onderzoeken uitgevoerd in de afgelopen jaren hebben het Dr. Pope en zijn collega's mogelijk gemaakt om te concluderen dat de stress van het endoplasmatisch reticulum (ER) de basis is voor de vernietiging van bètacellen en diabetes.

Het endoplasmatisch reticulum is in elke cel aanwezig en de met een membraan bedekte structuren zijn duidelijk zichtbaar onder een microscoop. In alle cellen speelt ER een belangrijke rol, waardoor de door hen gesynthetiseerde eiwitten worden verwerkt en gecoaguleerd. Maar voor de beta-cellen is deze structuur van bijzonder belang vanwege hun gespecialiseerde functie: de afscheiding van insuline.

De accumulatie in het endoplasmatisch reticulum (ER) onherstelbaar hoge ongevouwen eiwitten veroorzaken overmatige activering van intracellulaire signaalroutes, genaamd reactie op ongevouwen eiwitten (ongevouwen eiwit respons, UPR), waarvan het doel is te programmeren van apoptose mogelijk maken. Wetenschappers hebben gevonden dat een eiwit TXNIP een belangrijk knooppunt in de "terminal reactie op ongevouwen eiwitten." Eiwit TXNIP snel geïnduceerde IRE1α, bifunctionele kinase / endoribonuclease (RNase) endoplasmatisch reticulum. Hyperactieve IRE1α eiwit de stabiliteit van mRNA TXNIP door het niveau destabiliserende TXNIP microRNA miR-17. Op zijn beurt, het verhoogde eiwitniveau TXNIP activeert inflamasomu NLRP3, waardoor klieving van caspase-1 en secretie van interleukine 1β (IL-1β) muizen Akita verwijderen txnip gen vermindert dood van pancreatische β-cellen tijdens stress ER en onderdrukt diabetes als gevolg van onjuiste fasering proinsuline . Tenslotte kleinmoleculige remmers van RNase IRE1α remmen synthese TXNIP, blokkeert de uitscheiding van IL-1β. Zo is het pad IRE1α-TXNIP terminal gebruikt in reactie op ongevouwen eiwitten aseptische ontsteking en geprogrammeerde celdood te stimuleren en een doel voor de ontwikkeling van effectieve geneesmiddelen voor de behandeling van de cel degeneratieve ziekten zou kunnen zijn.

Als u een bètacel voor een miniatuurfabriek accepteert, kan ER een verzendmagazijn worden genoemd - de plaats waar het eindproduct prachtig wordt verpakt, met adresetiketten wordt geleverd en naar de bestemming wordt verzonden.

Het endoplasmatisch reticulum van gezonde cellen is vergelijkbaar met een goed georganiseerd magazijn: goederen worden snel verwerkt, verpakt en verzonden. En ER in een staat van stress lijkt overal op ruïnes met losse onverpakte lading. Hoe langer dit voortduurt, hoe meer alles in verval raakt en het lichaam lost dit probleem radicaal op: het verbrandt de fabriek bijna tot de grond en sluit het magazijn.

In wetenschappelijke termen initieert de cel wat bekend staat als een "reactie op ongevouwen eiwitten" in ER. Dit proces activeert ontsteking gemedieerd door interleukine-1 proteïne (IL-1) en omvat uiteindelijk een geprogrammeerde celdood geprogrammeerd door apoptose.

Op lichaamsbreed niveau is zo'n verlies niet zo erg: met ongeveer een miljard bètacellen in de pancreas kunnen de meeste mensen de luxe veroorloven een klein deel ervan te verliezen. Het probleem is dat een zeer groot aantal mensen te veel "magazijnen" verbrandt.

"De alvleesklier heeft niet zo'n grote reserve - als deze cellen beginnen te sterven, moeten de overgeblevenen" voor twee werken ", legt dr. Papa uit. Op een bepaald moment van breuk wordt de balans verbroken en ontwikkelt zich diabetes.

Het farmaceutische bedrijf erkent het belang van het ontstekingsproces bij de ontwikkeling van diabetes en voert nu al klinische proeven uit met nieuwe geneesmiddelen, waarvan het doelwit het eiwit interleukine-1 is.

In zijn werk Dr paus en zijn collega's benadrukken de rol tot nu toe onderschatte belangrijke speler in dit proces - TXNIP eiwit - als nieuw doelwit drugs: TXNIP is betrokken bij de start van destructieve stress-ER reactie op ongevouwen eiwitten, ontsteking en celdood.

De onderzoekers ontdekten dat aan het begin van dit proces het IRE1-eiwit TXNIP induceert, wat direct leidt tot de synthese van IL-1 en ontsteking. Het verwijderen van TXNIP uit de vergelijking beschermt cellen tegen de dood. Inderdaad, wanneer muizen zonder TXNIP worden gekruist met dieren die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van diabetes, zijn de nakomelingen volledig immuun voor deze ziekte, omdat hun insulineproducerende bètacellen kunnen overleven.

Volgens Dr. Papa kan de remming van TXNIP bij mensen hun bètacellen beschermen, mogelijk door het begin van diabetes te vertragen - een idee dat nu moet worden ontwikkeld en uiteindelijk in klinische onderzoeken moet worden getest.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]