Ketogeen dieet kan de werkzaamheid van alvleesklierkankertherapie verbeteren

Wetenschappers van de Universiteit van Californië, San Francisco (UCSF) hebben een manier ontdekt om alvleesklierkanker bij muizen te doden door ze een vetrijk, of ketogeen, dieet te geven en ze kankertherapie te geven.

De therapie blokkeert de vetstofwisseling, de enige energiebron voor kankercellen, terwijl de muizen een ketogeen dieet blijven volgen en de tumoren stoppen met groeien.

Het team deed de ontdekking, die werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature, toen ze probeerden te begrijpen hoe het lichaam tijdens het vasten omgaat met vet.

"Onze bevindingen leiden ons rechtstreeks naar de biologie van een van de dodelijkste vormen van kanker, alvleesklierkanker", aldus Davide Ruggiero, PhD, hoogleraar en onderzoeker bij de American Cancer Society aan de afdelingen urologie en cellulaire en moleculaire farmacologie van de UCSF en hoofdauteur van het artikel.

Ruggiero's team ontdekte voor het eerst hoe een eiwit genaamd eukaryotische translatie-initiatiefactor 4E (eIF4E) de stofwisseling van het lichaam beïnvloedt om vet te verbranden tijdens vasten. Diezelfde schakelaar wordt door eIF4E omgezet wanneer het dier een ketogeen dieet volgt.

Ze ontdekten dat een nieuw antikankermedicijn genaamd eFT508, dat momenteel in klinische studies is, eIF4E en het ketogene pad blokkeert, waardoor het lichaam geen vetten meer kan verwerken. Toen de wetenschappers het medicijn combineerden met een ketogeen dieet in een diermodel met alvleesklierkanker, begonnen de kankercellen te verhongeren.

"Onze bevindingen onthullen een kwetsbaar punt dat behandeld kan worden met een klinische remmer waarvan we al weten dat deze veilig is voor mensen. We hebben nu overtuigend bewijs voor een manier om dieet te gebruiken in combinatie met bestaande kankerbehandelingen om tumoren nauwkeurig aan te pakken", aldus Ruggiero.

Het gebruik van verschillende soorten brandstof in een cel

Mensen kunnen wekenlang zonder voedsel overleven, deels omdat het lichaam opgeslagen vet verbrandt.

Tijdens het vasten zet de lever vetten om in ketonen, die worden gebruikt in plaats van glucose, de normale energiebron van het lichaam. Het team van Ruggiero ontdekte dat eIF4E in de lever actiever wordt, zelfs wanneer de lever zijn andere metabolische activiteiten onderbreekt. Dit suggereert dat deze factor betrokken is bij de aanmaak van ketonen, een proces dat ketogenese wordt genoemd.

"Vasten maakt al eeuwenlang deel uit van verschillende culturele en religieuze gebruiken en wordt verondersteld de gezondheid te bevorderen", aldus Haojun Yang, PhD, postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Ruggiero en eerste auteur van de studie. "Onze ontdekking dat vasten de genexpressie verandert, biedt een mogelijke biologische verklaring voor deze voordelen."

Door veranderingen in verschillende stofwisselingsroutes tijdens het vasten te volgen, ontdekten de wetenschappers dat eIF4E wordt geactiveerd door vrije vetzuren, die door vetcellen worden vrijgegeven bij het begin van het vasten, zodat het lichaam iets te consumeren heeft.

"De metaboliet die het lichaam voor energie gebruikt, wordt tijdens het vasten ook gebruikt als signaalmolecuul", aldus Ruggiero. "Als biochemicus was het geweldig om te zien hoe een metaboliet als signaal werkte."

Dezezelfde veranderingen in de lever – de productie van ketonlichamen door vetverbranding, samen met een verhoogde eIF4E-activiteit – vonden ook plaats toen proefdieren een ketogeen dieet kregen dat voornamelijk uit vet bestond.

Toen ging bij mij het licht branden.

"Toen we eenmaal zagen hoe dit pad werkte, zagen we de kans om in te grijpen", aldus Ruggiero.

De achilleshiel van alvleesklierkanker

Wetenschappers behandelden alvleesklierkanker aanvankelijk met een antikankermedicijn genaamd eFT508, dat eIF4E uitschakelt, in een poging de tumorgroei te blokkeren. De alvleeskliertumoren bleven echter groeien en gebruikten andere brandstofbronnen, zoals glucose en koolhydraten.

Wetende dat alvleesklierkanker kan overleven op vet en dat eIF4E actiever wordt wanneer vet wordt verbrand, zetten de wetenschappers de dieren eerst op een ketogeen dieet, waarbij ze de tumoren dwongen om alleen vet te consumeren, en dienden vervolgens het antikankermedicijn toe. In deze context schakelde het medicijn de enige voedingsbron van de kankercellen uit, waardoor de tumoren krompen.

Ruggiero ontwikkelde samen met Kevan Shokat, PhD, hoogleraar cellulaire en moleculaire farmacologie aan de UCSF, eFT508 in de jaren 2010, en het bleek veelbelovend in klinische studies. Maar nu is er een veel krachtigere manier om het te gebruiken.

"Het onderzoeksveld worstelt al lang met het verbinden van voeding met kanker en kankerbehandelingen", aldus Ruggiero. "Maar om deze dingen productief te verbinden, moet je het mechanisme begrijpen."

Voor de behandeling van andere vormen van kanker zijn andere combinaties van diëten en medicijnen nodig.

"We verwachten dat de meeste vormen van kanker andere kwetsbaarheden hebben", aldus Ruggiero. "Dit vormt de basis voor een nieuwe manier om kanker te behandelen met voeding en gepersonaliseerde therapieën."