Een nieuwe aanpak is veelbelovend voor de behandeling van frontotemporale dementie in preklinisch onderzoek

Frontotemporale dementie is een ongeneeslijke hersenziekte die geheugenverlies, spraakstoornissen en persoonlijkheidsveranderingen veroorzaakt. In 5-12% van de gevallen wordt de ziekte veroorzaakt door een daling van de progranulinespiegel. Een tekort aan dit eiwit leidt tot verstoringen in de eiwitafbraak, wat leidt tot de ophoping van onoplosbare, toxische eiwitten. Dit leidt vervolgens tot hersenontsteking, neuronale afsterving en aanzienlijke functionele beperkingen van het centrale zenuwstelsel.

Frontotemporale dementie is in 40% van de gevallen erfelijk: dragers van de overeenkomstige genetische mutatie ontwikkelen de ziekte onvermijdelijk. Onderzoekers van de faculteit Geneeskunde van de LMU en het Duitse Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten (DZNE) hebben, in nauwe samenwerking met Denali Therapeutics uit San Francisco, een nieuwe therapeutische aanpak ontwikkeld om het ontbrekende eiwit in de hersenen te vervangen. Ze publiceerden hun resultaten in het tijdschrift Science Translational Medicine.

Therapeutische aanpak

"We hebben het progranulinegen in het virusgenoom ingevoegd", legt dr. Anja Capel uit, senior onderzoeker aan het LMU Biomedical Center en een van de hoofdauteurs van het artikel. Het team injecteerde de gemodificeerde virussen vervolgens in de bloedbaan van muismodellen. "Het virus richt zich op levercellen, die grote hoeveelheden progranuline gaan produceren en dit in het bloed uitscheiden."

Zo wordt vermeden dat virussen rechtstreeks in de hersenen terechtkomen, wat het risico op ernstige bijwerkingen met zich meebrengt.

Om deze perifere aanpak te laten werken, gebruikten de onderzoekers een truc om de bloed-hersenbarrière te omzeilen, die normaal gesproken de uitwisseling van biomoleculen tussen het bloed en de hersenen blokkeert. Een speciale 'hersenshuttle', ontwikkeld door Denali Therapeutics, zorgt ervoor dat stoffen efficiënt door deze barrière heen kunnen worden getransporteerd.

Aanzienlijke vermindering van symptomen in muizenmodel

"Na eenmalige toediening van het virus hebben we gecontroleerd of de symptomen verminderden", zegt professor Dominique Paquette van het Institute for Stroke and Dementia Research (ISD), een andere hoofdauteur en lid van het SyNergy Excellence Cluster. Het bleek dat verstoringen in de eiwitafbraak, de ophoping van onoplosbare toxische eiwitten, hersenontstekingen, bewegingsstoornissen en neuronale afsterving significant verminderden. "De volgende stap was om te onderzoeken of deze aanpak met behulp van stamcelmodellen ook op mensen toegepast kon worden." Ook hier werd een significante vermindering van de ziektesymptomen waargenomen. De onderzoekers hebben daarmee aangetoond dat vormen van frontotemporale dementie gebaseerd op een gedeeltelijk verlies van progranuline in preklinische studies behandeld kunnen worden met substitutietherapie.

Het belang van interdisciplinaire samenwerking

Dergelijk uitgebreid, multidisciplinair onderzoek is alleen mogelijk in teamverband. "Ik ben blij dat ons SyNergy-excellentiecluster ons in dit opzicht unieke kansen biedt. Tegelijkertijd onderstreept deze studie het belang van het versterken van onze samenwerking met toonaangevende biotechbedrijven, zodat we ons onderzoek zo snel mogelijk in de klinische praktijk kunnen implementeren, ten behoeve van patiënten", aldus professor Christian Haass van het LMU Biomedical Center, een van de toonaangevende onderzoekers en woordvoerder van SyNergy.