Nieuwe mRNA-gebaseerde therapie lijkt veelbelovend voor hartregeneratie na hartaanval

Hartaanvallen blijven wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken en oorzaken van invaliditeit. Het voortdurende verlies van hartspiercellen – cardiomyocyten – en het beperkte vermogen van het hart om te regenereren leiden vaak tot chronisch hartfalen. Huidige behandelingsstrategieën behandelen de symptomen, maar herstellen de onderliggende schade niet.

Onderzoekers van de Lewis Katz School of Medicine van Temple University hebben nu een nieuwe strategie ontdekt waarmee beschadigd hartweefsel kan worden hersteld door een belangrijke ontwikkelingsgenmarker te reactiveren.

In een onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Theranostics beschrijft een multidisciplinair team onder leiding van Dr. Raj Kishore, de Laura H. Carnell Professor, de Vera J. Goodfriend Chair in Cardiovascular Science en lid van Temple's Center for Discovery in Aging and Cardiovascular Disease, hoe het PSAT1-gen, toegediend met behulp van synthetisch gemodificeerd messenger-RNA (modRNA), het herstel van de hartspier kan stimuleren en de hartfunctie kan verbeteren na een hartaanval.

Deze studie is een belangrijke stap voorwaarts in de ontwikkeling van regeneratieve behandelingen voor coronaire hartziekten.

"PSAT1 is een gen dat vroeg in de ontwikkeling sterk tot expressie komt, maar in het volwassen hart vrijwel inactief wordt", aldus dr. Kishore. "We wilden onderzoeken of reactivering van dit gen in volwassen hartweefsel de regeneratie na letsel zou kunnen bevorderen."

Om deze hypothese te testen, synthetiseerden de onderzoekers PSAT1-modRNA en injecteerden dit direct in de harten van volwassen muizen, direct na een hartaanval. Het doel was om regeneratieve signaalroutes te activeren – met name die gerelateerd aan celoverleving, proliferatie en angiogenese – die actief zijn tijdens de ontwikkeling, maar bij volwassenen inactief zijn.

De resultaten waren indrukwekkend. Muizen die PSAT1-modRNA kregen, vertoonden een significante toename van de proliferatie van cardiomyocyten, verminderde weefsellittekens, verbeterde bloedvatvorming en een significant verbeterde hartfunctie en overleving vergeleken met de controlegroep.

Mechanistisch gezien bleek PSAT1 de serinesyntheseroute (SSP) te activeren, een belangrijk metabolisch netwerk dat betrokken is bij nucleotidesynthese en cellulaire stressbestendigheid. SSP-activering resulteerde in een afname van oxidatieve stress en DNA-schade, belangrijke factoren bij de dood van cardiomyocyten na een infarct.

Verder onderzoek toonde aan dat PSAT1 transcriptioneel wordt gereguleerd door YAP1, een bekende aanjager van regeneratieve signalering. PSAT1 bevordert op zijn beurt de nucleaire translocatie van β-catenine, een eiwit dat cruciaal is voor de herintreding in de celcyclus van cardiomyocyten. Belangrijk is dat de studie ook aantoonde dat remming van SSP de gunstige effecten van PSAT1 tenietdeed, wat de centrale rol van deze pathway bij hartherstel benadrukt.

"Onze resultaten geven aan dat PSAT1 een belangrijke regulator is van hartherstel na een verwonding", legde dr. Kishore uit. "Activering van PSAT1 door modRNA maakt regeneratieve programma's in het hart mogelijk die normaal gesproken niet beschikbaar zijn in volwassen weefsels."

De implicaties van de studie zijn breed. ModRNA-technologie, die recentelijk de ontwikkeling van vaccins heeft getransformeerd, biedt een flexibel en efficiënt platform voor het toedienen van genen zoals PSAT1 met een hoge specificiteit en beperkte bijwerkingen. Bovendien integreert modRNA, in tegenstelling tot virale gentherapieën, niet in het genoom, waardoor het risico op complicaties op de lange termijn wordt verminderd.

"Deze studie opent een nieuw therapeutisch perspectief voor coronaire hartziekte", aldus dr. Kishore. "Het opent de deur voor verder onderzoek naar mRNA-strategieën om beschadigde organen te regenereren."

Vervolgens zijn de onderzoekers van plan de veiligheid, duurzaamheid en optimalisatie van de toediening van PSAT1-gebaseerde therapie in grote diermodellen te evalueren. Ze streven er ook naar de controle over de timing en lokalisatie van genexpressie te verbeteren, wat essentieel is voor klinische toepassing.

"Hoewel dit werk zich nog in de preklinische fase bevindt, vertegenwoordigt het een transformatieve stap in de richting van een therapie die niet alleen hartfalen behandelt, maar ook helpt het te voorkomen door het hart van binnenuit te herstellen", voegde Dr. Kishore toe.