Nieuwe studie onthult de sleutelrol van mitochondriale eiwitten bij hartregeneratie

Mitochondria spelen een cruciale rol bij het leveren van de energie die nodig is voor het goed functioneren van cellen. In de mitochondriën wordt energie geproduceerd door de ademhalingsketen, die bestaat uit vijf complexen die CI-CV worden genoemd. Deze complexen kunnen zich samenvoegen tot supercomplexen, maar er is weinig bekend over de rol van dit proces en de controle ervan.

Nieuw onderzoek onderzoekt de mechanismen achter de assemblage van supercomplexen en onthult de significante invloed van mitochondriale assemblagefactoren op de regeneratie van hartweefsel. Het onderzoek werd mede geleid door Dr. José Antonio Henriques van het Nationaal Centrum voor Cardiovasculair Onderzoek (CNIC) en Dr. Nadia Mercader van de Universiteit van Bern in Zwitserland, die gastwetenschapper is aan het CNIC.

Onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Developmental Cell toont aan dat een lid van de Cox7a-familie van eiwitten een fundamentele rol speelt bij de assemblage van CIV-dimeren en dat deze assemblage cruciaal is voor voor een goede mitochondriale functie en dus voor de productie van cellulaire energie.

De Cox7a-eiwitfamilie omvat drie leden: Cox7a1, Cox7a2 en Cox7a2l (ook wel SCAF1 genoemd). Eerdere onderzoeken uit beide groepen hebben aangetoond dat wanneer CIV SCAF1 bevat, het zich sterk associeert met CIII en een respiratoir supercomplex vormt dat bekend staat als het respirasoom. In deze eerdere onderzoeken veronderstelden de auteurs dat opname van Cox7a2 zou resulteren in de vorming van associatie-incompetente CIV, terwijl CIV-moleculen die Cox7a1 bevatten, zouden associëren om CIV-homodimeren te vormen. Een nieuwe studie toont experimenteel de rol aan van Cox7a1 bij de vorming van deze CIV-homodimeren.

Ontwikkelingscel (2024). DOI: 10.1016/j.devcel.2024.04.012

De onderzoekers werkten in een zebravismodel en ontdekten dat de afwezigheid van Cox7a1 de vorming van CIV-dimeren verhinderde, en dat het verlies van deze dimeren het gewicht en het zwemvermogen van de getroffen vissen beïnvloedde.

“Cox7a1 komt voornamelijk tot expressie in dwarsgestreepte spiercellen, en het skeletspierweefsel werd het meest getroffen door het ontbreken van de Cox7a1-functie. Het andere belangrijke type dwarsgestreepte spier is de hartspier, of het myocardium”, legt Dr. Enriquez uit.

Hoewel het verlies van Cox7a1 in de skeletspieren schadelijk was, verbeterde de afwezigheid ervan in de hartspier de regeneratieve reactie van het hart op letsel.

“Dit resultaat laat zien dat deze eiwitten een sleutelrol spelen bij het activeren van het vermogen van het hart om zichzelf te herstellen na een blessure”, legt eerste auteur Carolina Garcia-Poyatos uit.

Om de functie van Cox7a1 verder te begrijpen, voerden CNIC-onderzoekers Enrique Calvo en Jesus Vazquez een proteomisch onderzoek uit naar de skeletspieren en het myocardium van zebravissen zonder Cox7a1. Deze analyse werd uitgebreid met een metabolomics-onderzoek uitgevoerd door collega's van de Universiteit van Bern. Deze gezamenlijke analyse bracht significante verschillen aan het licht met ongemodificeerde vissen met intacte Cox7a1-expressie.

"Deze resultaten suggereren dat moleculen die betrokken zijn bij de assemblage van mitochondriale supercomplexen significante effecten kunnen hebben op de metabolische controle, waardoor mogelijk de weg wordt geopend voor nieuwe behandelingen voor hartziekten en andere metabolische aandoeningen", aldus Dr. Mercader.

Volgens het onderzoeksteam vertegenwoordigt deze ontdekking "een aanzienlijke vooruitgang in het begrijpen van de cellulaire mechanismen die betrokken zijn bij hartregeneratie en kan deze de weg wijzen naar de ontwikkeling van therapieën gericht op het bevorderen van hartregeneratie."

De auteurs concluderen dat mitochondriale assemblagefactoren de metabolische controle aanzienlijk kunnen beïnvloeden.