Nieuw onderzoek onthult sleutelrol van mitochondriale eiwitten in hartregeneratie

Mitochondriën spelen een cruciale rol bij het leveren van de energie die nodig is voor een goede celfunctie. In mitochondriën wordt energie geproduceerd door de ademhalingsketen, die bestaat uit vijf complexen, aangeduid als CI-CV. Deze complexen kunnen zich samenvoegen tot supercomplexen, maar er is weinig bekend over de rol van dit proces en de regulatie ervan.

De nieuwe studie onderzoekt de mechanismen van de assemblage van supercomplexen en onthult een significante impact van mitochondriale assemblagefactoren op de regeneratie van hartweefsel. De studie werd gezamenlijk geleid door dr. José Antonio Enríquez van het Nationaal Centrum voor Cardiovasculair Onderzoek (CNIC) en dr. Nadia Mercader van de Universiteit van Bern in Zwitserland, gasthoogleraar aan het CNIC.

Uit een onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Developmental Cell blijkt dat het proteïnefamilielid Cox7a een fundamentele rol speelt bij de assemblage van CIV-dimeren en dat deze assemblage van cruciaal belang is voor het goed functioneren van mitochondriën en daarmee voor de energieproductie in de cel.

De Cox7a-eiwitfamilie bestaat uit drie leden: Cox7a1, Cox7a2 en Cox7a2l (ook wel SCAF1 genoemd). Eerdere studies van beide groepen hebben aangetoond dat wanneer CIV SCAF1 bevat, dit sterk associeert met CIII, waardoor een respiratoir supercomplex ontstaat dat bekend staat als het respirasoom. In deze eerdere studies veronderstelden de auteurs dat de inclusie van Cox7a2 zou resulteren in CIV dat niet in staat is tot associatie, terwijl CIV-moleculen die Cox7a1 bevatten, zouden associëren om CIV-homodimeren te vormen. De nieuwe studie toont experimenteel een rol aan voor Cox7a1 bij de vorming van deze CIV-homodimeren.

Ontwikkelingscel (2024). DOI: 10.1016/j.devcel.2024.04.012

De onderzoekers werkten met een zebravismodel en ontdekten dat de afwezigheid van Cox7a1 de vorming van CIV-dimeren verhinderde. Het verlies van deze dimeren had bovendien invloed op het gewicht en het zwemvermogen van de aangetaste vissen.

"Cox7a1 komt voornamelijk tot uiting in dwarsgestreepte spiercellen, en het was skeletspierweefsel dat het meest te lijden had onder het gebrek aan Cox7a1-functie. Het andere belangrijke type dwarsgestreepte spier is de hartspier, ook wel myocard genoemd", legde Dr. Enriquez uit.

Hoewel het verlies van Cox7a1 in de skeletspieren schadelijk was, zorgde de afwezigheid ervan in de hartspier voor een verbetering van de regeneratieve reactie van het hart op verwondingen.

"Deze resultaten laten zien dat deze eiwitten een sleutelrol spelen bij het activeren van het vermogen van het hart om zichzelf te herstellen na een verwonding", legt de eerste auteur van de studie, Carolina Garcia-Pojatos, uit.

Om de functie van Cox7a1 verder te onderzoeken, voerden CNIC-onderzoekers Enrique Calvo en Jesús Vásquez een proteomische studie uit van skeletspieren en myocard in zebravissen zonder Cox7a1. Deze analyse werd aangevuld met een metabolomics-studie uitgevoerd door collega's van de Universiteit van Bern. Deze gecombineerde analyse toonde significante verschillen aan met ongemodificeerde vissen met intacte Cox7a1-expressie.

"Deze resultaten suggereren dat moleculen die betrokken zijn bij de assemblage van mitochondriale supercomplexen, significante effecten kunnen hebben op de metabolische controle, wat mogelijk de weg opent naar nieuwe behandelingen voor hartziekten en andere metabolische aandoeningen", aldus Dr. Mercader.

Volgens het onderzoeksteam vertegenwoordigt deze ontdekking "een belangrijke stap voorwaarts in het begrijpen van de cellulaire mechanismen die betrokken zijn bij hartregeneratie en kan het de weg wijzen naar de ontwikkeling van therapieën die gericht zijn op het stimuleren van hartregeneratie."

De auteurs concluderen dat mitochondriale assemblagefactoren de metabolische controle aanzienlijk kunnen beïnvloeden.