Studie onderzoekt regeneratie van hartcellen op zoek naar nieuwe behandelingen

Wanneer een patiënt hartfalen ervaart, een van de belangrijkste doodsoorzaken wereldwijd, begint hij of zij gezonde, functionerende hartcellen te verliezen. Hartfalen zorgt ervoor dat deze ooit flexibele cellen veranderen in vezelachtige cellen die niet langer kunnen samentrekken en ontspannen. Deze verharding van de hartcellen belemmert hun vermogen om effectief bloed naar de rest van het lichaam te transporteren. Omdat mensen deze hartcellen niet kunnen regenereren, staat de patiënt een lange weg naar herstel te wachten, die preventieve of symptomatische behandeling omvat.

Sommige zoogdieren zijn echter wel in staat hartcellen te regenereren, hoewel dit meestal binnen een bepaald tijdsbestek direct na de geboorte gebeurt. Op basis hiervan hebben dr. Mahmood Salama Ahmed en een internationaal team van onderzoekers een studie afgerond om nieuwe therapeutische middelen of bestaande therapeutische regimes te identificeren die eerder door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) waren goedgekeurd voor de regeneratie van hartcellen.

Hun onderzoek, "Identificatie van door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen die hartregeneratie bij zoogdieren induceren", werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature Cardiovascular Research.

"Deze studie richt zich op regeneratieve therapie, niet op symptomatische behandeling", voegde Ahmed toe.

Ahmed, hoogleraar farmaceutische wetenschappen aan de Jerry H. Hodge School of Pharmacy van Texas Tech University, werkte aan de studie in het UT Southwestern Medical Center. Hij zei dat het huidige onderzoek voortbouwt op de bevindingen van een studie uit 2020 door het laboratorium van dr. Hesham Sadek van het UT Southwestern Medical Center.

In die studie toonden de onderzoekers aan dat muizen inderdaad hartcellen konden regenereren door twee transcriptiefactoren genetisch te verwijderen: Meis1 en Hoxb13. Gewapend met deze informatie begonnen Ahmed en zijn co-auteurs in 2018 aan hun nieuwste studie aan het University of Texas Southwestern Medical Center. Ze begonnen met het richten van de transcriptiefactoren (Meis1 en Hoxb13) met paromomycine en neomycine, twee antibiotica uit de klasse van aminoglycosides.

"We hebben remmers ontwikkeld om de interne transcriptie uit te schakelen en het regeneratieve vermogen van hartcellen te herstellen", voegde Ahmed toe.

Ahmed zei dat de structuur van paromomycine en neomycine erop wees dat ze de transcriptiefactor Meis1 kunnen binden en remmen. Om te begrijpen hoe deze binding tot stand komt, moest het team eerst de moleculaire mechanismen van paromomycine en neomycine ontrafelen en onderzoeken hoe ze zich binden aan de Meis1- en Hoxb13-genen.

"We zijn dit gaan testen bij muizen met een hartinfarct of ischemie", legt Ahmed uit. "We ontdekten dat beide medicijnen (paromomycine en neomycine) synergetisch werkten om de ejectiefractie (het percentage bloed dat het hart verlaat bij elke samentrekking) te verhogen, waardoor de contractiliteit van de ventrikels (de hartkamers) aanzienlijk verbeterde. Dit verhoogde het hartminuutvolume en verminderde het vezelachtige litteken dat zich in het hart vormde."

Het team werkte samen met wetenschappers van de Universiteit van Alabama in Birmingham om paromomycine en neomycine toe te dienen aan varkens met een hartinfarct. Ze ontdekten dat varkens met een hartinfarct een betere contractiliteit, ejectiefractie en algehele verbetering van het hartminuutvolume hadden wanneer ze paromomycine en neomycine kregen.

In toekomstig onderzoek is Ahmed geïnteresseerd in het combineren van de bindingsprofielen van paromomycine en neomycine tot één molecuul in plaats van twee. Als dit lukt, zegt hij, zou het nieuwe molecuul ongewenste of potentieel ongewenste effecten die gepaard gaan met antibioticaresistentie kunnen vermijden.

"We willen nieuwe synthetische kleine moleculen creëren die Meis1 en Hoxb13 aanpakken", aldus Ahmed. "We willen het onderzoek bij varkens voortzetten voor toxicologische studies. En hopelijk is dit dan een opstapje naar klinische studies bij mensen."

Het goede nieuws is dat we verschillende door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen gebruiken met een bewezen veiligheidsprofiel en bekende bijwerkingen. Hierdoor kunnen we een aantal stappen omzeilen die nodig zijn om goedkeuring te krijgen voor onderzoek naar een nieuw geneesmiddel. Dat is het mooie van het hergebruik van geneesmiddelen: we kunnen sneller naar de kliniek om levens te redden.