Onderzoek koppelt eiwit uitgescheiden door bloedvaten aan medicijnresistente kanker

Kanker is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken. Een van de belangrijkste redenen waarom kanker zo'n dodelijke ziekte is, is het vermogen van kankercellen om resistent te worden tegen medicijnen.

Na decennia van medisch onderzoek zijn wetenschappers tot het inzicht gekomen dat kankertumoren vaak een speciale populatie cellen bevatten die kankerstamcellen (CSC's) worden genoemd. Net als normale stamcellen kunnen CSC's zichzelf vernieuwen en differentiëren tot verschillende celtypen binnen een tumor, waarbij ze niet alleen een belangrijke rol spelen bij de tumorgroei en metastase, maar ook bij de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen.

Helaas is het ontwikkelen van therapieën die specifiek op CSC's zijn gericht een behoorlijke uitdaging gebleken, gezien hun vermogen om zich aan te passen en zich opnieuw te bevolken. Daarom richtten sommige onderzoekers hun aandacht op de bloedvaten in tumorweefsel.

De afgelopen jaren hebben wetenschappers ontdekt dat bepaalde subpopulaties van endotheelcellen (de cellen die de bloedvaten bekleden) angiocriene factoren afscheiden die de proliferatie en rijping van stamcellen reguleren. Inzicht in welke cellen deze factoren produceren en wat hun functies zijn in de micro-omgeving van de tumor zou op zijn beurt kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe kankertherapieën.

Tegen deze achtergrond voerde een onderzoeksteam uit Japan, waaronder professor Hiroyasu Kidoi en Dr. Yumiko Hayashi van de afdeling Integratieve Vasculaire Biologie, Faculteit der Medische Wetenschappen, Fukui Universiteit, een onderzoek uit naar uitgescheiden frizzled-gerelateerd eiwit 1 (Sfrp1 ), een angiocriene factor, om de rol ervan in tumorweefsels te verduidelijken.

Hun resultaten werden online gepubliceerd in het tijdschrift In Vitro Cellular & Ontwikkelingsbiologie.

“Hoewel bloedvaten doorgaans alleen worden gezien als routes voor de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen, richt ons onderzoek zich op een heel andere functie van bloedvaten, namelijk de productie van angiocriene factoren. We hebben deze studie uitgevoerd met het idee dat angiocriene factoren mogelijk ook betrokken zijn bij de progressie van tumoren en probeerden erachter te komen of Sfrp1 het behoud van CSC's en tumorweefsel in het algemeen beïnvloedt”, legt professor Kidoya uit.

Om deze vragen te verduidelijken, creëerden de onderzoekers Sfrp1-gen-knock-out (Sfrp1-KO)-muizen met behulp van CRISPR-Cas9-genbewerking. Vervolgens transplanteerden ze longcarcinoomtumoren in Sfrp1-KO en wildtype muizen en observeerden de effecten van Sfrp1 (of het ontbreken daarvan) met behulp van standaardtechnieken zoals immunohistochemische kleuring, flowcytometrie en kwantitatieve genetische expressieanalyse.

Eerste experimenten toonden aan dat Sfrp1 wordt geproduceerd door een kleine subset van vasculaire endotheelcellen in tumorweefsel en dat de aanwezigheid ervan belangrijk is voor tumorgroei. De tumorgroei werd onderdrukt in Sfrp1-KO-muizen, en getransplanteerde tumorcellen die Sfrp1 tot overexpressie brachten, resulteerden in een snellere tumorgroei.

Interessant genoeg ontdekten de onderzoekers dat tumoren zonder Sfrp1 niet in staat waren significante populaties CSC's laat in de tumorgroei te ondersteunen, ondanks dat deze tumoren een hoger aanvankelijk percentage CSC's hadden. Deze ontdekking is vooral belangrijk omdat het een van de biologische rollen van Sfrp1 in de micro-omgeving van tumoren en zijn deelname aan de kankerpathologie aangeeft.

“Sommige CSC’s in tumorweefsels bevinden zich in een staat van gestopte celproliferatie, en hun aanwezigheid bevordert de tumorgroei en resistentie tegen kankermedicijnen”, legt professor Kidoya uit. "Onze resultaten geven aan dat Sfrp1 de zelfreplicatie van CSC en de voorbijgaande kwaadaardige groei kan reguleren, en een rusttoestand kan handhaven."

Verdere resultaten toonden aan dat Sfrp1 de structuur van de bloedvaten in de tumor niet beïnvloedde, wat erop wijst dat de waargenomen effecten op de tumorgroei geen verband hielden met het vaatstelsel. In plaats daarvan onthulde genetische expressie-analyse dat Sfrp1 CSC-onderhoud bevordert door de goed geconserveerde Wnt-signaalroute te moduleren (een evolutionair geconserveerde route die belangrijke aspecten van het bepalen van het lot van cellen, celmigratie en organogenese in de embryonale ontwikkeling reguleert).

Over het geheel genomen kan de nieuwe kennis uit dit onderzoek de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van nieuwe kankertherapieën die zich richten op mechanismen die CSC's helpen in stand houden.

“Het richten op gespecialiseerde vasculaire endotheelcellen die betrokken zijn bij de productie van angiocriene factoren kan de CSC-niche helpen ontwrichten, wat kan dienen als een potentiële aanpak om de tumorgroei te remmen met minimale bijwerkingen”, besluit professor Kidoya.

"Ik geloof dat dit zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van behandelingen voor patiënten met hardnekkige kanker waarvan de tumoren resistent zijn tegen kankermedicijnen, evenals therapieën om herhaling en uitzaaiing van kanker te onderdrukken."

Verder onderzoek op basis van deze bevindingen zal dienen als opstapje naar effectieve behandelingen voor medicijnresistente kanker.