Studie legt verband tussen door bloedvaten uitgescheiden eiwit en resistente kanker

Kanker is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken. Een van de belangrijkste redenen waarom kanker zo'n dodelijke ziekte is, is het vermogen van kankercellen om resistent te worden tegen medicijnen.

Na tientallen jaren van medisch onderzoek zijn wetenschappers tot het inzicht gekomen dat kwaadaardige tumoren vaak een speciale celpopulatie bevatten, kankerstamcellen (CSC's) genaamd. Net als normale stamcellen kunnen CSC's zichzelf vermenigvuldigen en differentiëren tot verschillende celtypen binnen de tumor. Ze spelen niet alleen een belangrijke rol bij de groei en uitzaaiing van de tumor, maar ook bij de ontwikkeling van medicijnresistentie.

Helaas is het ontwikkelen van therapieën die CSC's direct aanpakken, een uitdaging gebleken, gezien hun vermogen om zich aan te passen en te repopuleren. Daarom hebben sommige onderzoekers hun aandacht gericht op de bloedvaten in tumorweefsel.

De afgelopen jaren hebben wetenschappers ontdekt dat bepaalde subpopulaties van endotheelcellen (de cellen die de bloedvaten bekleden) angiocriene factoren afscheiden die de proliferatie en rijping van stamcellen reguleren. Inzicht in welke cellen deze factoren produceren en wat hun functies zijn in de tumormicro-omgeving, kan op zijn beurt leiden tot de ontwikkeling van nieuwe kankertherapieën.

Tegen deze achtergrond heeft een onderzoeksteam uit Japan, waaronder professor Hiroyasu Kidoya en dr. Yumiko Hayashi van de afdeling Integratieve Vasculaire Biologie van de Faculteit Gezondheidswetenschappen van de Universiteit van Fukui, een onderzoek uitgevoerd naar secreted frizzled-related protein 1 (Sfrp1), een angiocriene factor, om de rol ervan in tumorweefsels te verduidelijken.

Hun resultaten werden online gepubliceerd in het tijdschrift In Vitro Cellular & Developmental Biology.

"Hoewel bloedvaten doorgaans alleen worden beschouwd als routes voor zuurstof en voedingsstoffen, richtte onze studie zich op een heel andere functie van bloedvaten, namelijk de productie van angiocriene factoren. We voerden deze studie uit vanuit de gedachte dat angiocriene factoren mogelijk ook betrokken zijn bij tumorprogressie en wilden achterhalen of Sfrp1 de instandhouding van CSC's en tumorweefsel in het algemeen beïnvloedt", legt professor Kidoya uit.

Om deze vragen te verhelderen, creëerden de onderzoekers Sfrp1-knockout (Sfrp1-KO) muizen met behulp van CRISPR-Cas9-genbewerking. Vervolgens transplanteerden ze longkankertumoren in Sfrp1-KO- en wildtype muizen en observeerden de effecten van Sfrp1 (of het gebrek daaraan) met behulp van standaardtechnieken zoals immunohistochemische kleuring, flowcytometrie en kwantitatieve genetische expressieanalyse.

Initiële experimenten toonden aan dat Sfrp1 wordt geproduceerd door een kleine subgroep vasculaire endotheelcellen in tumorweefsel en dat de aanwezigheid ervan belangrijk is voor tumorgroei. De tumorgroei werd onderdrukt in Sfrp1-KO-muizen, en getransplanteerde tumorcellen met een overexpressie van Sfrp1 resulteerden in snellere tumorgroei.

Interessant genoeg ontdekten de onderzoekers dat tumoren zonder Sfrp1 geen significante CSC-populaties konden ondersteunen in de late stadia van tumorgroei, ondanks het feit dat deze tumoren een hoger percentage CSC's hadden. Deze bevinding is bijzonder belangrijk omdat het wijst op een van de biologische rollen van Sfrp1 in de tumormicro-omgeving en de betrokkenheid ervan bij kankerpathologie.

"Sommige CSC's in tumorweefsel bevinden zich in een toestand van celproliferatiestop, en hun aanwezigheid bevordert tumorgroei en resistentie tegen kankermedicijnen", legt professor Kidoya uit. "Onze resultaten wijzen erop dat Sfrp1 de zelfreproductie en voorbijgaande kwaadaardige groei van CSC's kan reguleren, en ook in rust kan blijven."

Verdere resultaten toonden aan dat Sfrp1 de structuur van bloedvaten in de tumor niet beïnvloedt, wat suggereert dat de waargenomen effecten op tumorgroei niet gerelateerd zijn aan de bloedvaten. In plaats daarvan toonde genetische expressieanalyse aan dat Sfrp1 het behoud van CSC's bevordert door de goed geconserveerde Wnt-signaalroute te moduleren (een evolutionair geconserveerde route die belangrijke aspecten van cellotbepaling, celmigratie en organogenese reguleert tijdens de embryonale ontwikkeling).

Al met al kan de nieuwe kennis die dit onderzoek heeft opgeleverd, de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van nieuwe kankertherapieën die zich richten op de mechanismen die helpen CSC's in stand te houden.

"Het richten op gespecialiseerde vasculaire endotheelcellen die betrokken zijn bij de productie van angiocriene factoren kan helpen de CSC-niche te verstoren, wat kan dienen als een mogelijke aanpak om tumorgroei te remmen met minimale bijwerkingen", concludeert professor Kidoya.

"Ik geloof dat dit kan leiden tot de ontwikkeling van behandelingen voor patiënten met moeilijk te behandelen kanker, waarvan de tumoren resistent zijn tegen kankermedicijnen, en tot therapieën om terugkeer van de kanker en uitzaaiingen te onderdrukken."

Verder onderzoek op basis van deze bevindingen zal dienen als opstap naar effectieve behandelingen voor medicijnresistente kanker.