Onderzoekers identificeren mutaties die beschermen tegen B-celkanker
Laatst beoordeeld: 14.06.2024
Alle iLive-inhoud wordt medisch beoordeeld of gecontroleerd op feiten om zo veel mogelijk feitelijke nauwkeurigheid te waarborgen.
We hebben strikte richtlijnen voor sourcing en koppelen alleen aan gerenommeerde mediasites, academische onderzoeksinstellingen en, waar mogelijk, medisch getoetste onderzoeken. Merk op dat de nummers tussen haakjes ([1], [2], etc.) klikbare links naar deze studies zijn.
Als u van mening bent dat onze inhoud onjuist, verouderd of anderszins twijfelachtig is, selecteert u deze en drukt u op Ctrl + Enter.
Onderzoekers van het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas zijn erin geslaagd leukemie en lymfoom te onderdrukken in een muismodel dat genetisch vatbaar is voor deze vormen van kanker, door een eiwit genaamd midnoline in B-cellen geheel of gedeeltelijk uit te putten.
Hun bevindingen, gepubliceerd in het Journal of Experimental Medicine, zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor deze ziekten die de ernstige bijwerkingen van de huidige therapieën vermijden.
/p>
“We gebruikten een puur genetische methode om een medicijndoelwit te vinden, en dit doelwit bleek sensationeel omdat B-celleukemieën en lymfomen er in hoge mate van afhankelijk zijn, terwijl de meeste gastheerweefsels dat niet zijn”, zegt onderzoeksleider Bruce Beutler, MD, is directeur van het Center for Genetic Host Defense en hoogleraar immunologie en interne geneeskunde aan het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas.
Dr. Bütler, die in 2011 de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde ontving voor zijn ontdekking van een belangrijke groep pathogenensensoren, bekend als Toll-like receptoren, die op immuuncellen worden aangetroffen, maakt al lange tijd gebruik van mutagenese – het introduceren van mutaties in de genen van diermodellen door door ze bloot te stellen aan chemicaliën. Een stof genaamd N-ethyl-N-nitrosoureum (ENU) als een belangrijk hulpmiddel voor het bestuderen van de genfunctie.
Het laboratorium van Beutler heeft onlangs een methode ontwikkeld die bekend staat als geautomatiseerde meiotische mapping (AMM), die ongebruikelijke kenmerken bij mutante muizen terugleidt tot oorzakelijke mutaties, waardoor genen worden geïdentificeerd die essentieel zijn voor het behoud van een normale fysiologie.
Mutagenese veroorzaakt vaak de ontwikkeling van genetische ziekten bij dieren, wat inzicht geeft in de functie van de aangetaste genen door de afwijkingen bij dieren te bestuderen. Maar zoals Dr. Beutler uitlegde, kunnen mutaties ook bescherming bieden tegen ziekten.
Voorbeelden hiervan zijn mutaties die mensen met hiv of mensen met erfelijke sikkelcelziekte beschermen tegen het ontwikkelen van symptomen. De mechanismen die ten grondslag liggen aan sommige beschermende mutaties hebben de ontwikkeling van medicijnen geïnspireerd om verschillende ziekten te behandelen.
Op zoek naar beschermende mutaties voor immuunstoornissen testten onderzoekers gemuteerde muizen op immuuncellen met ongebruikelijke kenmerken. Bij verschillende groepen dieren met een ongewoon laag aantal B-cellen – een belangrijk onderdeel van het adaptieve immuunsysteem dat verantwoordelijk is voor de productie van antilichamen – gebruikten de onderzoekers AMM om dit tekort te herleiden tot mutaties in mynoline, een eiwit dat voornamelijk in B-cellen voorkomt.
>Hoewel dieren die volledig geen midnolin hebben, sterven tijdens de ontwikkeling vóór de geboorte, hebben mildere mutaties, waaronder enkele geïntroduceerd via genetische technieken die het gen op volwassen leeftijd verwijderen, geen duidelijke schade veroorzaakt.
Plasmacelproductie na immunisatie met TD-antigeen β-galactosidase in Mb1-Cre;Midn fl/fl-muizen. (A en B) Representatieve flowcytometriegrafieken van (A) en aantal (B) plasmacellen in het beenmerg van 8 weken oude Mb1-Cre; Midn fl/fl en Midn fl/fl muizen na immunisatie met β- galactosidase. (C) Totaal aantal beenmergcellen per dijbeen. (D) Strategie voor plasmacelisolatie. Bron: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132
Onderzoekers hebben midnoline significant verminderd of geëlimineerd bij muizen die genetisch vatbaar zijn voor B-celleukemieën en lymfomen, kankersoorten waarbij B-cellen zich ongecontroleerd delen. Hoewel muizen met een normaal midnolinegehalte na vijf maanden aan deze ziekten stierven, ontwikkelden de meeste muizen met minder of geen midnoline nooit kwaadaardige tumoren.
Aanvullende experimenten hebben aangetoond dat de rol van midnoline in B-cellen bestaat uit het stimuleren van de activiteit van proteasomen, cellulaire organellen die beschadigde of niet langer benodigde eiwitten recyclen. Sommige therapieën die momenteel worden gebruikt voor de behandeling van B-celleukemieën en lymfomen werken door het remmen van de proteasoomactiviteit, net zoals het verwijderen van midnoline dat doet, legt Dr. Beutler uit.
In tegenstelling tot deze medicijnen, die veel potentieel ernstige bijwerkingen hebben, leek het elimineren of verminderen van midnoline in diermodellen echter geen negatieve gevolgen te hebben.
Toekomstig onderzoek zal zich richten op de ontwikkeling van medicijnen die midnoline remmen, wat uiteindelijk de basis zou kunnen vormen voor nieuwe behandelingen voor B-celkanker.