Nieuwe publicaties
Onderzoekers identificeren mutaties die beschermen tegen B-celkanker
Laatst beoordeeld: 02.07.2025
Alle iLive-inhoud wordt medisch beoordeeld of gecontroleerd op feiten om zo veel mogelijk feitelijke nauwkeurigheid te waarborgen.
We hebben strikte richtlijnen voor sourcing en koppelen alleen aan gerenommeerde mediasites, academische onderzoeksinstellingen en, waar mogelijk, medisch getoetste onderzoeken. Merk op dat de nummers tussen haakjes ([1], [2], etc.) klikbare links naar deze studies zijn.
Als u van mening bent dat onze inhoud onjuist, verouderd of anderszins twijfelachtig is, selecteert u deze en drukt u op Ctrl + Enter.
Onderzoekers van het University of Texas Southwestern Medical Center zijn erin geslaagd om leukemie en lymfoom te onderdrukken in een muizenmodel dat genetisch vatbaar was voor deze kankersoorten, door een proteïne genaamd midnolin in B-cellen geheel of gedeeltelijk uit te schakelen.
Hun bevindingen, gepubliceerd in het Journal of Experimental Medicine, kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor deze ziekten, die de ernstige bijwerkingen van huidige therapieën vermijden.
"We hebben een puur genetische benadering gebruikt om een doelwit voor medicijnen te vinden, en dit doelwit was sensationeel omdat B-celleukemieën en lymfomen er sterk van afhankelijk zijn, terwijl de meeste gastweefsels dat niet zijn", aldus onderzoeksleider Bruce Beutler, MD, directeur van het Center for Genetic Host Defense en hoogleraar immunologie en interne geneeskunde aan het University of Texas Southwestern Medical Center.
Dr. Beutler, die in 2011 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde won voor de ontdekking van een belangrijke groep sensoren voor ziekteverwekkers, bekend als Toll-like receptoren die voorkomen op immuuncellen, gebruikt mutagenese al lang. Mutagenese is het introduceren van mutaties in de genen van diermodellen door blootstelling aan een chemische stof genaamd N-ethyl-N-nitrosourea (ENU). Het is een belangrijk hulpmiddel bij het bestuderen van de genfunctie.
Onlangs heeft het laboratorium van Beutler een methode ontwikkeld die geautomatiseerde meiotische mapping (AMM) heet. Met deze methode kunnen ongebruikelijke kenmerken bij gemuteerde muizen worden herleid tot oorzakelijke mutaties. Zo kunnen genen worden geïdentificeerd die nodig zijn om een normale fysiologische toestand te behouden.
Mutagenese veroorzaakt vaak genetische ziekten bij dieren. Door afwijkingen bij de dieren te bestuderen, wordt inzicht verkregen in de functie van de aangetaste genen. Maar zoals Dr. Beutler uitlegde, kunnen mutaties ook bescherming bieden tegen ziekten.
Voorbeelden hiervan zijn mutaties die mensen met hiv of erfelijke sikkelcelziekte beschermen tegen het ontwikkelen van symptomen. De mechanismen die ten grondslag liggen aan sommige beschermende mutaties hebben de ontwikkeling van medicijnen voor de behandeling van diverse ziekten geïnspireerd.
Op zoek naar beschermende mutaties tegen immuunstoornissen, screenden de onderzoekers gemuteerde muizen op immuuncellen met ongewone eigenschappen. Bij verschillende groepen dieren met een ongewoon laag aantal B-cellen – een belangrijk onderdeel van het adaptieve immuunsysteem dat verantwoordelijk is voor de productie van antilichamen – gebruikten de onderzoekers AMM om het tekort te herleiden tot mutaties in midnolin, een eiwit dat voornamelijk in B-cellen voorkomt.
Hoewel dieren die helemaal geen midnolin hebben, tijdens de ontwikkeling sterven, nog voor de geboorte, veroorzaken mildere mutaties, waaronder mutaties die zijn ontstaan door genetische technieken waarmee het gen op volwassen leeftijd kan worden verwijderd, geen zichtbare schade.
Plasmacelproductie na immunisatie met TD-antigeen β-galactosidase in Mb1-Cre;Midn fl/fl-muizen. (A en B) Representatieve flowcytometriegrafieken (A) en aantallen (B) plasmacellen in het beenmerg van 8 weken oude Mb1-Cre;Midn fl/fl- en Midn fl/fl-muizen na immunisatie met β-galactosidase. (C) Totaal aantal beenmergcellen per dijbeen. (D) Isolatiestrategie voor plasmacellen. Bron: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132
De onderzoekers verminderden of elimineerden midnoline significant bij muizen met een genetische aanleg voor B-celleukemie en lymfoom, kankersoorten waarbij B-cellen zich ongecontroleerd delen. Hoewel muizen met normale midnolinewaarden binnen vijf maanden aan deze ziekten overleden, ontwikkelden de meeste muizen met minder of geen midnoline nooit kwaadaardige tumoren.
Aanvullende experimenten toonden aan dat midnolin in B-cellen de activiteit stimuleert van proteasomen, celorganellen die beschadigde of niet langer benodigde eiwitten afvoeren. Sommige therapieën die momenteel worden gebruikt voor de behandeling van B-celleukemie en lymfoom, werken door de proteasoomactiviteit te remmen, net zoals het verwijderen van midnolin dat doet, legde Dr. Beutler uit.
In tegenstelling tot deze medicijnen, die veel potentieel ernstige bijwerkingen hebben, leek het elimineren of verminderen van midnoline in diermodellen geen negatieve effecten te hebben.
Toekomstig onderzoek zal zich richten op de ontwikkeling van medicijnen die midnolin remmen. Dit kan uiteindelijk de basis vormen voor nieuwe behandelingen voor B-celkankers.