Hemofagocytische lymfohistiocytose

Hemofagocytische lymfohistiocytose is een groep van ziekten die zich ontwikkelen uit gewone macrofagen, gekenmerkt door een snel, fataal beloop; de belangrijkste klinische symptomen zijn koorts, massale splenomegalie, bi- of pancytopenie, hypofibrinogenemie, hypertriglyceridemie, symptomen van CZS-schade. Ontvangen lymfohistiocytose twee groepen - primaire (familiale en sporadische) vanaf het autosomale recessieve wijze van overerving en secundaire geassocieerd met een verscheidenheid van infecties, immuundeficiënties, auto-immuunziekten en andere .. Internationale Vereniging voor de Studie van histiocytische ziekte (histiocyte Society) omvatten primaire hemofagocytisch lymfohystiocytose om een groep van macrofaag celhistiocytose.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiologie

Primaire (familiale en sporadische) hemofagocytische lymfogystyocytose komt voor in verschillende etnische groepen en is verspreid over de hele wereld. De incidentie van primaire hemofagocytaire lymfogystyocytose, volgens J.Henter, is ongeveer 1,2 per 1.000.000 kinderen onder de 15 jaar of 1 per 50.000 pasgeborenen. Deze indicatoren zijn vergelijkbaar met de prevalentie bij pasgeborenen van fenylketonurie of galactosemie.

De verhouding van zieke jongens en meisjes die lijden aan primaire hemofagocytische lymfogystyocytose is ongeveer gelijk. Bij 56-80% van de kinderen ontwikkelt de ziekte zich in het eerste levensjaar, en bij sommige wordt de diagnose bij de geboorte gesteld, bij ongeveer 20% van de kinderen verschijnen de eerste klinische symptomen van de ziekte na 3 jaar leven. Er zijn gegevens over het debuut van de ziekte op latere leeftijd: 6, 8, 12, 25 jaar. Het is belangrijk op te merken dat de leeftijd van de getroffen broers en zussen heel vaak hetzelfde is. Ongeveer de helft van de gevallen heeft een positieve familiegeschiedenis: zieke broers of zussen of een nauw verwant huwelijk.

[8], [9], [10], [11]

Oorzaken gemofagocitarnogo lymphogychiocytose

Voor de eerste keer werd het symptoomcomplex van lypho-histiocytose beschreven in 1952 door JWFarquhar en AEClaireaux. De auteurs meldden een snel progressieve, dodelijke ziekte bij twee pasgeboren broers en zussen. Het klinische beeld van zowel patiënten, bij afwezigheid van de infectie, gedomineerd door koorts, braken, diarree, prikkelbaarheid en ernstige splenomegalie, werden laboratoriumveranderingen gepresenteerd normochromic anemie, granulocytopenie en trombocytopenie. In beide gevallen eindigde de ziekte dodelijk. Autopsie toonde aanzienlijke histiocytaire proliferatie in de lymfeknopen, lever en nier (beenmerg werd niet onderzocht) met actieve fagocytose overwegend erytrocyten en granulocyten en lymfocyten. Later werd een vergelijkbare ziekte gediagnosticeerd bij het vierde kind van deze familie. De auteurs toegeschreven het syndroom in een groep van histiocytosis genaamd "familie hemophagocytic reticulosis, met nadruk op het verschil met de ziekte Letterer-Siwe in verschillende aspecten: in families, het ontbreken van botdefecten en de aanwezigheid hemophagocytosis in de aangetaste weefsels. De volgende stap in het onderzoek van klinische diagnostische manifestaties lymfohistiocytose kinderen waren beoordeling G. Janka, gepubliceerd in 1983 (123 gevallen van de ziekte) en de oprichting in 1996 van het Internationaal Register van hemofagocytisch lymfohystiocytose kinderen, waar in eerste instantie 122 kinderen werden opgenomen. Gedetailleerde studie van de ziekte bij een grote groep patiënten die de mogelijkheid hadden om diagnostische criteria te formuleren en een protocol voor te stellen voor de behandeling van dit syndroom. Tot op heden is de genetische aard van hemofagocytaire lymfogeocytose gedeeltelijk ontcijferd, maar sommige aspecten van pathogenese zijn vandaag niet voldoende bestudeerd.

[12], [13], [14], [15]

Pathogenese

De erfelijke aard van de primaire hemofagocytisch lymfohystiocytose was al in het begin van studies gepostuleerd. Hoogfrequent inteelt in gezinnen met hemofagocytisch lymfohystiocytose, verscheidene gevallen van water generatie in een gezond ouders decreten as en autosomaal recessieve wijze van overerving, maar alleen met de ontwikkeling van de moderne technieken van genetische analyse werd gedeeltelijk ontstaan familie hemofagocytisch lymfohystiocytose (SGLG) decoderen.

De eerste pogingen om het genetische defect te lokaliseren werd in de vroege jaren 90 op basis van koppelingsanalyse van merkers geassocieerd met genen die betrokken zijn bij de regulatie van activatie van T-lymfocyten en macrofagen. De data van dit werk toegestaan vanaf de kandidatenlijst dergelijke genen als STLA-4, interleukine (IL) -10, CD80 / 86 te sluiten. In 1999 als gevolg van de analyse van honderden polymorfe markers in het koppelingspedaal meer dan twintig families met familiaire hemofagocytisch lymfohystiocytose, hebben geïdentificeerd twee belangrijke locus: 9q21.3-22 en 10qHl-22. 9q21.3-22 locus is in kaart gebracht in de analyse van de vier Pakistaanse families, maar in de studie van patiënten van andere etnische groepen, is de betrokkenheid van deze locus niet is geregistreerd, wat wijst op een mogelijke "founder effect"; kandidaat-genen in dit gebied zijn tot op heden niet geïdentificeerd.

Pathogenese van lymfogystyocytose

[16], [17], [18], [19], [20], [21],

Symptomen gemofagocitarnogo lymphogychiocytose

Een eerste symptomen lymfohistiocytose tal en specifieke koorts gepaard met symptomen van gastro-intestinale aandoeningen of virale infectie, progressieve hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, niet-specifieke huiduitslag, geelzucht, oedeem, CNS symptomen, zeldzame hemorragisch syndroom.

Dus, symptomen zoals: langdurige hectische koorts met spontane regressie bij sommige patiënten, ongevoelig voor antibacteriële therapie; vergroot snel de grootte van de milt, vaak in combinatie met een verhoogde levergrootte. Alle andere manifestaties worden significant minder vaak gedetecteerd, gemiddeld bij een derde van de patiënten. Onder hen: een voorbijgaande maculopapulaire uitslag, een wijdverbreide lymfoacinopathie van matige ernst, in afwezigheid van conglomeraten en adhesie van lymfeklieren tussen zichzelf en de omliggende weefsels; neurologische symptomen in de vorm van verhoogde prikkelbaarheid, braken, toevallen, tekenen van intracraniale hypertensie en vertraagde psychomotorische ontwikkeling.

Symptomen van lymfogystyocytose

[22], [23], [24]

Diagnostics gemofagocitarnogo lymphogychiocytose

Van laboratoriumschaal lymfohistiocytose kenmerken belangrijkst: veranderingen in de patronen van perifeer bloed, een aantal biochemische parameters en matige pleocytose CSF lymfocytische-monocytische natuur. De meest voorkomende zijn bloedarmoede en trombocytopenie. Bloedarmoede is meestal normocytisch, met inadequate reticulocytose door intramedullaire afbraak van rode bloedcellen en remmende werking van TNF. Thrombocytopenie is een diagnostisch belangrijker element, waardoor het mogelijk is de mate van activiteit van het syndroom en de activiteit van de behandeling te schatten. Het aantal leukocyten kan verschillend zijn, maar vaak gedetecteerd leukopenie neutrofiel niveaus beneden 1000 per ml., Deze leukocyten formule vaak met atypische lymfocyten giperbazofilnoy cytoplasma.

Cytopenie van perifeer bloed wordt meestal niet geassocieerd met hypocellulariteit of beenmergdysplasie. Integendeel, het beenmerg is rijk aan cellen, met uitzondering van de late stadia van de ziekte. Volgens G.Janka heeft 2/3 van de 65 patiënten geen veranderingen in het beenmerg of zijn er specifieke veranderingen zonder verstoring van rijping en hypo-cellulentie. Het fenomeen van hemofagocytose wordt niet bij alle patiënten gevonden en vaak kunnen alleen herhaalde studies van het beenmerg en andere aangetaste organen hemofagocytische cellen detecteren.

Diagnose van lymfogystyocytose

[25], [26]

Behandeling gemofagocitarnogo lymphogychiocytose

In de overgrote meerderheid van de gevallen is de ziekte dodelijk. In een van de eerste beoordelingen van hemofagocytaire lymfogystyocytose werd gemeld dat de gemiddelde levensverwachting vanaf het moment dat de eerste tekenen van de ziekte verschijnen ongeveer 6-8 weken is. Vóór de introductie van moderne protocollen van chemo- en immunosuppressieve therapie en TCM / TSCA was de gemiddelde levensverwachting 2-3 maanden.

Volgens G. Janka, gepresenteerd in een literatuuroverzicht in 1983, stierven 40 van de 101 patiënten tijdens de eerste maand van de ziekte, nog eens 20 in de tweede maand van de ziekte, slechts 12% van de patiënten leefde meer dan zes maanden, slechts 3 kinderen overleefden.

Het eerste echte therapeutische succes bij hemofagocytaire lymfogystyocytose was het gebruik van epipodophyllotoxine VP16-213 (VP-16) bij 2 kinderen, wat complete remissie mogelijk maakte (1980). In de toekomst ontwikkelden beide kinderen echter een terugval met CNS-schade, die eindigde in een dodelijke afloop na 6 maanden en 2 jaar na de diagnose. Uitgaande van het feit dat VP-16 niet de hemato-zvecephalic barrière binnendringt. A. Fischeretal. In 1985, gecombineerde behandeling van vier kinderen VP-16, steroïden in combinatie met intrathecale toediening van methotrexaat of hersenbestraling. Alle vier kinderen op het moment van publicatie waren in remissie met een catamnese van 13-27 maanden.

Behandeling van lymfogystyocytose