Proteomische analyse onthult verouderingstrajecten in 13 menselijke organen

Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van de Chinese Academie van Wetenschappen heeft een proteomische atlas van menselijke veroudering gemaakt op basis van 13 organen. De atlas identificeert weefselspecifieke biologische klokken, transcriptoom-proteoom-misvorming en uitgescheiden eiwitten die systemische achteruitgang kunnen versnellen.

Achtergrond: Waarom is dit belangrijk?

Orgaanveroudering is een belangrijke factor in de kwetsbaarheid voor chronische ziekten. Voorheen lag de focus op plasma-eiwitten en DNA-methylering, maar een systematische inventarisatie van eiwitveroudering in organen was nog niet uitgevoerd. De nieuwe proteomische atlas vult deze lacune.

Wat de onderzoekers deden

• In het artikel "Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures" ( Cell journal) voerden de wetenschappers een proteomische analyse van meerdere weefsels uit, die vijf decennia van het volwassen leven besloeg.
• Er werden monsters van 76 personen in de leeftijd van 14 tot 68 jaar geanalyseerd: in totaal 516 weefselmonsters + plasma.
• Er werd gebruikgemaakt van zeer nauwkeurige massaspectrometrische profilering en parallelle transcriptoomanalyse.

Belangrijkste resultaten

Kwantitatieve gegevens:

• Er werden meer dan 12.700 eiwitten gemeten uit het cardiovasculaire, spijsverterings-, immuun-, endocriene, ademhalings-, huid- en bewegingsapparaat.
• Nucleaire en mitochondriale eiwitten waren overheersend, vooral in weefsels met een hoge metabolische activiteit.

Verstoring van de verbinding tussen RNA en eiwitten:

• In alle organen wordt met het ouder worden een afname van de correlatie tussen mRNA- en eiwitniveaus waargenomen, vooral in de milt, lymfeklieren en spieren.
• Ook de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de synthese, vouwing en het gebruik namen af: ribosomale subeenheden, chaperonnes, etc.

Eiwittriade van veroudering:

• Er werd een ophoping van amyloïde-eiwitten (SAA1, SAA2), immunoglobulinen en complementfactoren vastgesteld.
• De auteurs beschreven een amyloïde-immunoglobuline-complement-as die ontstekingen veroorzaakt en wijzen op een ineenstorting van de kwaliteitscontrole van eiwitten in cellen en de link hiervan met systemische problemen.

Biologische klok en orgaanspecifieke veroudering

• Er werd een proteomische klok gebouwd om de biologische leeftijd van verschillende weefsels te schatten (met behulp van elastische netregressie).
• Voorspellingsnauwkeurigheid: Spearman-coëfficiënten van 0,74 tot 0,95.
• TIMP3 (remmer van metalloproteïnasen) - werd opgenomen in 9 orgaanspecifieke modellen.
• De meest opvallende veranderingen vinden plaats in de aorta, vooral tussen 45 en 55 jaar.

Uitgescheiden eiwitten en interacties tussen organen

• Er zijn eiwitten geïdentificeerd die veroudering op systemisch niveau bevorderen.
• CXCL12, een chemokine geassocieerd met SASP (senescent secretory phenotype), werd in 9 weefsels verhoogd.
• Naarmate we ouder werden, werden de aorta, de milt en de bijnieren de belangrijkste bronnen van communicatie tussen organen.

"Senohab" is een bron van verouderingssignalen:

• Er werden 24 plasma-ligand-receptorparen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met senescente cellen.
• De aorta wordt ook wel de 'senohub' genoemd: het centrale knooppunt dat de veroudering van organen in gang zet.

Voorbeelden van initiatormoleculen

• GAS6 (TAM-receptorligand):

• Naarmate we ouder worden, hoopt het zich op in het plasma en de aorta.
• Veroorzaakt veroudering van endotheel- en gladde spiercellen, ontstekingen en verstoring van de angiogenese.
• Bij muizen die met GAS6 werden geïnjecteerd, ontstonden vaatontstekingen, verminderde fysieke activiteit en weefseldegeneratie.

• GPNMB:

• Het veroorzaakte ook markers van veroudering, ontstekingen en verminderde celmigratie en het vermogen tot angiogenese.
• Bij muizen verslechterde het de motorische functie en verhoogde het de vaatontsteking.

Aanvullende observaties

• Algemene epigenetische instabiliteit;
• Gecoördineerde achteruitgang van de mitochondriale functie;
• Hermodellering van eiwitcomplexen;
• Een vroeg signaal van veroudering komt van de bijnieren.

Conclusie

Uit het onderzoek blijkt dat vaatweefsels fungeren als sensoren en transmitters van veroudering, en dat uitgescheiden eiwitten (zoals GAS6 en GPNMB) fungeren als moleculaire agenten van orgaanveroudering.

De resulterende proteomische atlas van veroudering is een bron die kan leiden tot nieuwe benaderingen in de diagnose van biologische leeftijd, preventie en behandeling van leeftijdsgebonden ziekten.