Studie benadrukt de behoefte aan celtype-specifieke therapieën voor HIV

Onderzoekers van de Universiteit van Illinois hebben het belang aangetoond van het targeten van specifieke celtypen bij de behandeling van HIV. Hun onderzoek, gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences, is een van de eersten die de differentiële of celtype-specifieke effecten van het moduleren van HIV-latentie op myeloïde cellen onderzoekt.. Cellen, een soort immuuncel die in het beenmerg wordt geproduceerd.

Een van de grootste obstakels bij het elimineren van HIV-infectie is het beheersen van de latentie, oftewel de periode waarin een geïnfecteerde cel inactief is en geen virus kan produceren. Latente HIV-cellen verzamelen zich in het lichaam op plaatsen die bekend staan als reservoirs. Latente reservoirs zijn problematisch omdat ze elk moment virussen kunnen gaan produceren.

Volledige uitroeiing van de ziekte vereist verwijdering van alle latente cellen uit het lichaam of permanente weerstand tegen activeringsstimuli. Reactivering kan echter door verschillende factoren worden veroorzaakt, waaronder signalen die de differentiatie van myeloïde cellen aansturen.

Regulering van de HIV-latentie in van monocyten afgeleide macrofagen (MDM's) kan een risico vormen voor virale verspreiding. Differentiatie van monocyten in macrofagen kan HIV-reactivatie veroorzaken, waardoor de verspreiding van virussen naar weefsels mogelijk wordt bevorderd (linksboven). De klinische kandidaat, Auranofin, vermindert het virale DNA in het bloed en bevordert de latentie van HIV in T-cellen en monocyten, maar veroorzaakt HIV-reactivering in MDM (linksonder). In MDM veronderstellen we dat remming van TrxR door Auranofin leidt tot de accumulatie van reactieve zuurstofspecies (ROS), die NF-KB-activering en activering van de HIV LTR-promoter veroorzaakt (rechts). Remming van TrxR vermindert mogelijk de substraatreductie doordat het Tat-eiwit overwegend geoxideerd blijft, waar het aan TAR kan binden en HIV-transcriptie kan initiëren. Bron: Proceedings van de National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Het onderzoek naar een geneesmiddel voor HIV heeft zich jarenlang geconcentreerd rond twee benaderingen die bekend staan als 'shock and kill' en 'block and lock'. De eerste werkt in combinatie met antiretrovirale therapie om latent geïnfecteerde cellen te activeren en ze te doden door middel van apoptose of geprogrammeerde celdood, terwijl de laatste ervoor zorgt dat geïnfecteerde cellen in een diepe latente toestand terechtkomen van waaruit ze niet zelfstandig kunnen reactiveren.

Onderzoek rond deze technieken heeft zich van oudsher geconcentreerd op een type witte bloedcel, T-cellen genaamd, die het belangrijkste doelwit zijn van HIV-infectie. Latente reservoirs bestaan echter niet uitsluitend uit T-cellen; in feite bevatten ze tientallen verschillende celtypen, elk met hun eigen unieke patronen van HIV-genexpressie.

"Er is een enorme diversiteit aan cellen, zelfs binnen één enkele afstammingslijn", zegt Collin Kieffer, universitair docent microbiologie en auteur van het artikel. "De variabiliteit in reactie in deze reservoirs neemt toe met elk nieuw celtype."

Alexandra Blanco, een afgestudeerde studente in het laboratorium van Kieffer, wilde celtypen bestuderen die in traditioneel HIV-onderzoek over het hoofd waren gezien. Ze concentreerde zich op myeloïde cellen en genereerde een kloonbibliotheek met 70 populaties latent geïnfecteerde monocyten. Blanco analyseerde vervolgens de klonale populaties en hun reacties op activering. De reacties liepen aanzienlijk uiteen, wat de grote diversiteit binnen één celtype benadrukt.

Deze observatie roept een nieuwe vraag op: vertonen verschillende celtypen echt verschillende reacties op HIV-latentiebehandelingen? De resultaten van hun onderzoek toonden inderdaad aan dat sommige latentietherapieën tegen HIV de latentie in T-cellen en monocyten kunnen bevorderen, terwijl ze in macrofagen de latentie kunnen omkeren.

"Niet alle cellen in het lichaam zijn hetzelfde", zei Kieffer. “Het is dus logisch dat niet alle geïnfecteerde cellen op dezelfde manier op het virus zullen reageren.”

Hun paper benadrukt de noodzaak voor toekomstige HIV-behandelingen om rekening te houden met alle celtypen en hoe elke cel zou kunnen reageren op mogelijke therapieën.

Hun bevindingen zijn gebaseerd op onderzoek door Roy Dar, een voormalige bio-ingenieurprofessor uit Illinois, wiens laboratorium de heterogeniteit in HIV-genexpressie bestudeerde.

"Hij startte ermee en wij namen het over en brachten het naar waar het nu is", zei Kieffer. "Dus de samenwerking heeft deze resultaten echt op gang gebracht. Het is een nieuwe richting ingeslagen voor ons laboratorium, en we zijn er erg enthousiast over."

Een aanvullende en onverwachte bevinding uit de analyse van Blanco bracht veranderingen in celgrootte en -vorm aan het licht als reactie op een infectie, wat erop wijst dat HIV de celmorfologie kan veranderen. Blanco's volgende doel is het bepalen van de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan deze fenotypische veranderingen.

Kieffer en zijn laboratoriumleden kijken er ook naar uit om hun resultaten, die grotendeels op een cellijn zijn gedaan, in primaire cellen te repliceren. Het repliceren van de resultaten in een meer mensachtig model zou de klinische relevantie van het onderzoek verbeteren, legt Kieffer uit.

"We zouden graag grotere screenings uitvoeren in T-cellen, monocyten en macrofagen om potentiële medicijnen te identificeren die in al deze celtypen zouden kunnen werken," zei Blanco. "We zouden nog meer moleculen kunnen vinden die zich niet op een celtype-specifieke manier gedragen."