Vetcellen behouden mogelijk 'geheugen' van obesitas, zelfs na gewichtsverlies

Epigenetische veranderingen die worden veroorzaakt door obesitas kunnen langdurige gevolgen hebben, doordat de genactiviteit en de vetcelfunctie worden gewijzigd, zelfs na gewichtsverlies.

In een recent onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, onderzocht een team van wetenschappers hoe vetweefsel, met name vetcellen, transcriptionele veranderingen behoudt, zelfs na aanzienlijk gewichtsverlies, wat mogelijk kan leiden tot een aanleg voor gewichtstoename.

Met behulp van geavanceerde RNA-sequentietechnieken bestudeerden de onderzoekers deze aanhoudende cellulaire en genetische veranderingen om een beter inzicht te krijgen in de langetermijngevolgen van obesitas op de metabole gezondheid.

Obesitas brengt ernstige gezondheidsrisico's met zich mee en leidt vrijwel onvermijdelijk tot stofwisselingsziekten die verband houden met insulineregulatie en hart- en vaatziekten. Effectief gewichtsverlies, of het nu gaat om dieet, veranderingen in levensstijl, medicatie, een operatie of een combinatie hiervan, is cruciaal voor obesitasmanagement. Een van de grootste uitdagingen bij de behandeling van obesitas blijft echter het jojo-effect, waarbij mensen weer aankomen nadat ze eerst waren afgevallen.

Onderzoek suggereert dat deze gewichtstoename het gevolg kan zijn van een vorm van persistent metabolisch geheugen dat zelfs na gewichtsverlies blijft bestaan en tot uiting komt in diverse weefsels, zoals vetweefsel, lever en immuuncellen. Epigenetische mechanismen, die de genexpressie beïnvloeden zonder de DNA-sequentie te veranderen, spelen mogelijk een belangrijke rol bij het in stand houden van deze effecten.

Ondanks recente ontwikkelingen blijven de precieze cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan dit obesitasgeheugen en de impact ervan op gewichtsbeheersing op de lange termijn onduidelijk. Daarom analyseerden de onderzoekers in deze studie de persistentie van obesitasgerelateerde veranderingen in vetweefsel bij zowel mensen als muizen.

Ze verzamelden biopten van onderhuids vet en omentaal vet (een speciaal type vet in de buikholte) van mensen met obesitas vóór en twee jaar na gewichtsverlies door bariatrische chirurgie. Om betrouwbare vergelijkingen te garanderen, namen ze ook biopten op van dezelfde weefsels van mensen met een normaal gewicht. Deze monsters werden verwerkt met behulp van single-nucleus RNA-sequencing (snRNA-seq) om genexpressiepatronen in duizenden cellen vast te leggen en veranderingen die verband houden met obesitas te analyseren.

Voor de muizenexperimenten gebruikten de onderzoekers muismodellen met markers die specifiek zijn voor vetweefsel, wat een nauwkeurige profilering van transcriptionele en epigenomische veranderingen mogelijk maakte. Muizen werden in groepen verdeeld op basis van blootstelling aan een vetrijk dieet en het daaropvolgende gewichtsverlies. Er werden monsters van vetweefsel verzameld en nadat de celkernen uit de cellen waren geïsoleerd, werd snRNA-seq uitgevoerd om genetische veranderingen in de celkernen te identificeren.

De onderzoekers gebruikten ook ATAC-seq (analyse van transposase-toegankelijk chromatine met sequencing) om de toegankelijkheid van chromatine in adipocyten te beoordelen en epigenetische markeringen te identificeren. Daarnaast werd een histonmodificatieanalyse uitgevoerd om veranderingen in de regulatie van genexpressie in verschillende soorten vetweefselcellen te bepalen.

De resultaten toonden aan dat vetweefsel bij zowel mensen als muizen significante transcriptionele en epigenetische veranderingen behoudt na significant gewichtsverlies. Monsters van menselijk vetweefsel, verzameld vóór en twee jaar na bariatrische chirurgie, vertoonden aanhoudende veranderingen in genexpressieprofielen, met name in adipocyten. Deze veranderingen omvatten de activiteit van genen die geassocieerd zijn met metabole processen, ontstekingen en celsignalering.

Epigenetische profilering van de muizen toonde aan dat adipocyten ook markers behielden die wezen op eerdere obesitas. Deze markers bleven aanwezig, zelfs na gewichtsverlies, wat wijst op de ontwikkeling van een epigenetisch 'geheugen' dat cellulaire reacties beïnvloedt.

De onderzoekers merkten op dat histonmodificaties, belangrijke epigenetische regulatoren van genactiviteit, behouden bleven in muizen die voorheen obees waren. Dit epigenetische geheugen maakte de cellen gevoeliger voor gewichtstoename bij hernieuwde blootstelling aan een vetrijk dieet, wat leidde tot een snellere gewichtstoename in vergelijking met muizen zonder obesitas.

Bovendien toonde de studie aan dat deze veranderingen voornamelijk in adipocyten voorkwamen, maar ook in andere soorten vetcellen, wat wijst op een breed weefseleffect. Deze bevindingen benadrukken de rol van aanhoudende epigenetische markeringen bij obesitas en laten zien hoe ze kunnen bijdragen aan gewichtstoename, zelfs na succesvolle interventie.

Concluderend toonden de resultaten aan dat cellulaire en epigenetische veranderingen veroorzaakt door obesitas mensen vatbaarder kunnen maken voor gewichtstoename dankzij het opgeslagen geheugen in vetcellen. Inzicht in deze aanhoudende veranderingen kan helpen bij de ontwikkeling van toekomstige behandelingen die gericht zijn op het elimineren van het cellulaire geheugen van obesitas. Het verstoren van dit geheugen kan het succes van gewichtsverliesinterventies op de lange termijn verbeteren en de metabole gezondheid van mensen met obesitas verbeteren.