Een perspectief op de groeiende dreiging van het Monkeypox-virus

In een artikel gepubliceerd in Nature Microbiology vat Bernard Moss van het Laboratory of Viral Diseases van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases de beschikbare wetenschappelijke kennis over de zoönotische MPX-virus-pokkenziekte (voorheen bekend als "apenpokken"). Gezien de plotselinge en alarmerende mondiale toename van de prevalentie (van 38 gerapporteerde gevallen tussen 1970-1979 naar meer dan 91.000 gevallen tussen 2022-2023) en de eerste gedocumenteerde documentatie van seksuele overdracht (vooral onder mannen die seks hebben met mannen [MSM]), heeft de ziekte is nu opgenomen in Extern situatierapport nr. 30 van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), waarin de noodzaak wordt benadrukt om het virus beter te begrijpen om nieuwe gevallen te bestrijden.

Deze reviewstudie onderzoekt de biologie en genetica van MPXV, de epidemiologie ervan, potentiële dierreservoirs, functionele genetica en de haalbaarheid van het gebruik van diermodellen in onderzoek om de verspreiding van de ziekte te beperken. Het artikel benadrukt het gebrek aan huidige wetenschappelijke kennis op dit gebied en de behoefte aan aanvullend onderzoek om de mechanismen van ziekte-interactie bij mensen op te helderen, met een focus op het interpreteren van de werkingsmechanismen van de drie bekende typen MPXV (1, 2a en 2b). ).

Wat is MPXV en waarom zijn artsen bezorgd over deze ziekte?

Apenpokkenvirus (MPXV) is een zoönotische ziekteverwekker uit de familie van de pokkenvirussen, behorend tot het geslacht Orthopoxviruses (onderfamilie Chordopoxvirinae). Het is nauw verwant aan het variolavirus (VARV, de veroorzaker van pokken), het vacciniavirus (CPXV) en het ectomeliavirus (ECTV, de veroorzaker van de knaagdierenziekte muizenpokken). MPXV werd voor het eerst geïsoleerd en beschreven uit in gevangenschap levende cynomolgusvissen in 1958, en begin jaren zeventig werden infecties bij mensen vastgesteld in Centraal- en West-Afrika.

Hoewel dit virus klinisch gezien niet zo gevaarlijk is als de inmiddels uitgeroeide pokken, staan de pokken bekend om de symptomen zoals een rode huid, hoge koorts, vesiculopustulaire huiduitslag en lymfadenopathie. De sterftecijfers voor deze ziekte variëren naar verluidt van <3,6% (West-Afrika) tot ~10,6% (Centraal-Afrika). Alarmerend genoeg is het aantal gemelde gevallen van pokken dramatisch gestegen, van 38 gevallen tussen 1970 en 1979 tot meer dan 91.000 gevallen tussen 2022 en 2023. De ziekte was voorheen beperkt tot Centraal- en West-Afrika, maar is nu geïdentificeerd in Groot-Brittannië, Israël, de Verenigde Staten van Amerika, Singapore en (vanaf november 2023) 111 landen over de hele wereld.

De toenemende mondiale prevalentie, de detectie van overdracht van mens op mens en de toenemende mondiale sterfte (167 bevestigde sterfgevallen tussen 2022 en 2023) waren voor de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) aanleiding om MPXV uit te roepen tot een “internationale noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid” en deze op te nemen in een extern rapport over situatie nr. 30. Helaas blijft onderzoek naar MPXV, ondanks een lange geschiedenis van de ziekte, onvoldoende. Deze review heeft tot doel de beschikbare wetenschappelijke literatuur over de epidemiologie van de drie bekende MPXV-clades te synthetiseren, samen te stellen en te bespreken om artsen en beleidsmakers te voorzien van de informatie die nodig is om de ziekte in te dammen en mogelijk een uitroeiing te bereiken die vergelijkbaar is met de pokken.

Biologie, genetica en functionele genetica MPXV

Net als alle andere vacciniavirussen is MPXV een groot, dubbelstrengs DNA-virus dat het cytoplasma van zijn (meestal zoogdier) gastheercellen gebruikt voor overleving en replicatie. Gezien de schaarste aan MPXV-specifieke onderzoeken is een groot deel van ons begrip van de MPXV-biologie gebaseerd op observaties van de biologie, epidemiologie en functionele genetica van het vaccinvirus (VACV). In het kort: het virus bindt zich eerst aan de gastheercel, versmelt met de celmembranen en geeft vervolgens zijn kern vrij in het cytoplasma van de cel. Deze vrijgave activeert de transcriptie van virale mRNA's die coderen voor 1. Enzymen voor replicatie van het virale genoom, 2. MRNA's voor de tussenstap van transcriptie en 3. Oppervlakte-eiwitten voor ontwijking en verdediging van het immuunsysteem van de gastheer.

"De snelheid van virale evolutie wordt voornamelijk bepaald door de mutatiesnelheid. DNA-polymerase van vaccinproofreader heeft een laag foutenpercentage, en analyses van VARV bij mensen en MPXV bij chimpansees laten 1 × 10−5 en 2 × 10−6 nucleotidesubstituties zien per locatie per jaar is dit percentage aanzienlijk lager dan de geschatte 0,8–2,38 × 10−3 en 2 × 10−3 nucleotidesubstituties per locatie per jaar voor respectievelijk SARS-CoV-223 en het influenzavirus24. Genduplicaties (bekend als het accordeonmodel) kunnen voorafgaan aan verdere mutatiegebeurtenissen in orthopokkenvirussen, waardoor een versnelde aanpassing aan antivirale afweermechanismen mogelijk wordt."

Recente genetische studies hebben aangetoond dat de voorheen veronderstelde enkele stam van MPXV feitelijk uit drie clades bestaat: clade 1, voornamelijk aangetroffen in Centraal-Afrikaanse landen, en clade 2a en 2b, voornamelijk aangetroffen in West-Afrika. Het genomische verschil tussen clades varieert van 4-5% (clade 1 versus clades 2a/2b) en ~2% tussen clades 2a en 2b.

"De meeste verschillen tussen clades zijn niet-synonieme nucleotidepolymorfismen en kunnen mogelijk de replicatie of gastheerinteractie beïnvloeden. Bijna alle genen in clades I, IIa en IIb lijken echter intact, zoals blijkt uit de geconserveerde lengte van gastheerinteractiegenen. "

Functioneel-genetisch onderzoek heeft uitgewezen dat deleties de virale replicatie in modellen van niet-menselijke primaten (NHP) aanzienlijk verminderen, maar dit wetenschapsgebied staat nog in de kinderschoenen en er is meer onderzoek nodig voordat genetische interventies kunnen worden geïmplementeerd om MPXV te bestrijden.

p>

Epidemiologie en dierenreservoirs

Tot de recente mondiale uitbraken in 2018-2019 en 2022-23 bleven de gevallen van MPOX grotendeels beperkt tot Centraal- en West-Afrika. Als gevolg van burgerconflicten in de regio, een gebrek aan medische testfaciliteiten in afgelegen plattelandsgebieden en de verkeerde identificatie van MPoxa als pokken vóór de uitroeiing ervan, worden schattingen van de prevalentie van MPoxa echter onderschat.

"Caserapporten, die vereist zijn in de DRC maar niet zijn bevestigd, lieten een stijgende trend van het aantal gevallen zien: van 38 in 1970-1979 naar 18.788 in 2010-2019 en 6.216 in 2020. Van 1 januari tot 12 november 2023 12.569 Er zijn gevallen gemeld in andere Centraal-Afrikaanse landen, waaronder de Centraal-Afrikaanse Republiek, Kameroen, Congo, Gabon en Zuid-Soedan, waar rapportage niet verplicht is. Primaire zoönotische infecties worden vermoedelijk veroorzaakt door de jacht, de verwerking of de consumptie van wilde dieren in de tropische gebieden bossen."

Dierlijke reservoirs worden beschouwd als de meest voorkomende route voor de overdracht van MPOX, waarbij mannen die seks hebben met mannen (MSM) de prevalentie volgen. Hoewel de bron van de eerste geïdentificeerde MPXV in gevangenschap levende Aziatische apen was, zijn onderzoeken naar hun wilde tegenhangers er niet in geslaagd geïnfecteerde populaties in Azië te identificeren. Daarentegen werden in de laaglanden van Midden- en West-Afrika grote populaties knaagdieren (meestal in bomen), apen en vleermuizen die met de ziekte besmet waren, aangetroffen. De hoogste prevalentie werd gevonden bij knaagdieren van de geslachten Funisciuris en Heliosciuris, die worden beschouwd als de belangrijkste zoönotische reservoirs van deze ziekte.

Ondanks tientallen jaren sinds de ontdekking van MPox blijft onze kennis van de ziekte en de virale mechanismen ervan uiterst ontoereikend. Toekomstig onderzoek naar de biologie van MPXV, in het bijzonder de manieren om het immuunsysteem van de gastheer en de interacties ervan te omzeilen, zou de overdracht ervan helpen beperken, vooral in Afrika.

"Een rechtvaardiger verdeling van vaccins en therapieën, een beter begrip van de epidemiologie van MPXV, identificatie van dierlijke reservoirs van MPXV die MPXV op mensen kunnen overdragen, en een beter begrip van de overdracht van mens op mens zijn noodzakelijk als we zijn bedoeld om toekomstige uitbraken van mpoxa beter te beheersen of zelfs te voorkomen."