Wetenschappers hebben ontdekt waarom herhaalde gevallen van knokkelkoorts ernstiger zijn dan de initiële infectie

Er is een aanzienlijke toename van gevallen van dengue over de hele wereld, met meerdere uitbraken, waardoor nieuwe vragen rijzen over wie een verhoogd risico loopt op ernstige vormen van deze door muggen overgebrachte ziekte.

De besmettingscijfers zijn met een orde van grootte toegenomen in de zogenaamde denguegordel, die Midden- en Zuid-Amerika, Afrika ten zuiden van de Sahara, Zuidoost-Azië en grote delen van de Stille Zuidzee, waar dichtbevolkte eilanden liggen, omvat. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie is dengue de meest voorkomende en snelst groeiende door vectoren overgedragen ziekte.

Amerika alleen al registreerde in de eerste drie maanden van 2024 meer dan 5,2 miljoen gevallen en meer dan 1.000 sterfgevallen, meldde de Pan American Health Organization in april, wat een aanzienlijke stijging betekent ten opzichte van dezelfde periode in 2023.

Een soortgelijke situatie wordt waargenomen in andere gebieden die getroffen zijn door knokkelkoorts, waar tekortkomingen in de vectorbestrijding, in combinatie met de mondiale klimaatverandering, hebben geleid tot een explosieve toename van het aantal bloeddorstige muggen, waarvan de zwermen verhuizen naar regio’s die voorheen als dengue-vrij werden beschouwd. Alleen vrouwelijke muggen voeden zich met bloed, omdat ze daar voortdurend voedingsstoffen uit nodig hebben om hun eieren te voeden.

Meer dan twee decennia van dengue-monitoring in Thailand levert nu veel antwoorden op in een tijd waarin de wereld begeleiding het meest nodig heeft.

De bevindingen van het onderzoek lieten zien hoe verschillende subgroepen - wat virologen subtypes noemen - van het denguevirus het toekomstige risico op ernstige infecties beïnvloeden. Het is al jaren bekend dat degenen die bij daaropvolgende uitbraken besmet raken na een doorgaans milde initiële infectie, een aanzienlijk risico lopen op een ernstige ziekte bij daaropvolgende infecties. Een nieuwe studie heeft uiteindelijk meer dan 15.000 gevallen geanalyseerd om erachter te komen waarom dit zo is.

In een artikel gepubliceerd in Science Translational Medicine legde een internationaal team van wetenschappers uit hoe vier subtypes van het denguevirus – DENV-1, 2, 3 en 4 – het risico op herhaalde ernstige infecties beïnvloeden. Deze resultaten bieden een nieuwe basis voor ziektemonitoring en leggen de basis voor vaccinatiestrategieën naarmate er nieuwe dengue-vaccins beschikbaar komen.

Het team benadrukte ook dat dengue, een verraderlijke tropische ziekte, kan worden begrepen in de context van andere veel voorkomende virusziekten die over de hele wereld circuleren.

“Het vermogen van virussen zoals SARS-CoV-2 en influenza om hun genetische structuur voortdurend te veranderen als reactie op de selectieve druk van de immuniteit van de bevolking, bemoeilijkt de controle-inspanningen”, zegt dr. Lin Wang, hoofdauteur van het dengue-onderzoek.

/p>

“In het geval van het denguevirus, een arbovirus dat jaarlijks meer dan 100 miljoen mensen infecteert, is de situatie zelfs nog complexer”, vervolgde Wang. “Mensen met hoge titers aan antilichamen tegen het denguevirus zijn beschermd tegen infectie en de ontwikkeling van een ernstige ziekte.

"Mensen met subneutraliserende antilichaamtiters vertoonden echter het grootste risico op ernstige ziekten via verschillende veronderstelde mechanismen, waaronder antilichaamafhankelijke versterking", zegt Wang, onderzoeker bij de afdeling genetica van de Universiteit van Cambridge in Engeland.

p>

Een dengue-infectie kan verraderlijk zijn. Sommige patiënten die een infectie hebben gehad maar bij een volgende uitbraak opnieuw worden geïnfecteerd, kunnen bij de tweede keer dat ze besmet raken, ernstigere symptomen ervaren. In de meeste onderzoeken naar recidiverende dengue-infecties is elk serotype echter beschouwd als niet te onderscheiden van de andere, aldus Wang en collega's. Ze merkten op dat om de potentiële risico's beter te begrijpen, het noodzakelijk is om de genetische verschillen van elk serotype te evalueren.

Om een duidelijker beeld te krijgen, bestudeerden de onderzoekers elk serotype bij meer dan 15.000 patiënten om te begrijpen waarom vroege dengue-infecties traditioneel milder zijn dan daaropvolgende infecties. Wang werkte samen met twee centra in Bangkok, Thailand, verschillende onderzoeksinstituten in de Verenigde Staten en één in Frankrijk.

Om te bepalen hoe elk virusserotype het risico op ernstige ziekten beïnvloedt, analyseerden Wang en zijn collega's genetische gegevens van het virus. Het team keek ook naar ziekenhuisopnames van denguepatiënten om te bepalen welk subtype van het virus hun infectie veroorzaakte. De onderzoekers verzamelden gegevens van 21 jaar dengue-surveillance van 1994 tot 2014 in een kinderziekenhuis in Bangkok, waarbij 15.281 gevallen werden bestreken. Hierdoor konden ze herhaalde gevallen en elk viraal serotype voor alle infecties identificeren.

Op basis van ziekenhuisgegevens van pediatrische patiënten vonden de onderzoekers een verband tussen ziekenhuisopnames en de volgorde waarin patiënten besmet raakten met verschillende serotypen van het denguevirus. Ook konden ze bepalen welke combinaties van virale subtypes duiden op milde of ernstige vormen van dengue. Mensen die bijvoorbeeld besmet waren met serotypen die erg op elkaar leken, zoals DENV-3 en DENV-4, of met zeer verschillende serotypen, zoals in het geval van DENV-1 en DENV-4, hadden een lager risico van een ernstige ziekte bij herinfectie.

Patiënten die waren geïnfecteerd met serotypen die slechts matig van elkaar verschilden, hadden echter een hoger risico op ernstige symptomen bij daaropvolgende infecties. Tot de groep met het hoogste risico in deze categorie behoorden patiënten die eerst DENV-2 kregen en daarna een DENV-1-infectie kregen.

Een nieuwe studie voegt duidelijkheid toe aan een ziekterisico dat voor het grote publiek misschien contra-intuïtief lijkt. De meeste mensen die voor het eerst besmet zijn met het denguevirus ontwikkelen bijvoorbeeld zeer milde symptomen of helemaal geen symptomen. Maar voor degenen die toch ziek worden, zijn de belangrijkste symptomen hoge koorts, hoofdpijn, pijn in het lichaam, misselijkheid en huiduitslag, die verergeren bij ernstige vormen van de infectie.

Al meer dan een eeuw staat een ernstige aanval van dengue bekend als ‘botbrekende koorts’ vanwege de intensiteit van de pijn en de daarmee gepaard gaande spierspasmen.

Het virus wordt in de tropen en subtropen overgedragen door de muggen Aedes aegypti en Aedes albopictus, die endemisch zijn in de denguegordel. Maar terwijl de gordel, die zich uitstrekt tussen 35 graden noorderbreedte en 35 graden zuiderbreedte, van oudsher de thuisbasis is van dengue-dragende muggen, zeggen wetenschappers dat hun verspreidingsgebied zich naar het noorden uitbreidt als gevolg van de klimaatverandering.

Wang zegt ondertussen dat het gezamenlijke onderzoek de basis legt voor een beter begrip van de werking van het immuunsysteem bij daaropvolgende ernstige dengue-infecties.

“Deze resultaten suggereren dat imprinting van het immuunsysteem helpt bij het bepalen van het risico op de ziekte van dengue en een manier biedt om het veranderende risicoprofiel van populaties te monitoren en de risicoprofielen van vaccinkandidaten te kwantificeren,” concludeerde Wang. “Dit zal steeds belangrijker worden naarmate er vaccins tegen dengue worden gebruikt.”

De resultaten van het werk worden in detail beschreven in een artikel gepubliceerd in het magazine Science Translational Medicine.