Onderzoek naar het mechanisme van door geneesmiddelen veroorzaakte huiduitslag

Hoewel medicijnen patiënten vaak helpen hun toestand te herstellen of te verbeteren, lijden miljoenen mensen over de hele wereld elk jaar aan onvoorspelbare toxische reacties op medicijnen. Met name medicijnuitslag, die gepaard gaat met symptomen zoals roodheid, blaarvorming en jeuk op de huid, komt vrij vaak voor.

Ernstige medicijnuitslag kan levensbedreigend worden en langdurige gevolgen hebben. Daarom is het begrijpen van hoe en waarom medicijnuitslag optreedt een belangrijk onderzoeksgebied in de medische wetenschap.

Daartoe hebben eerdere onderzoeken specifieke varianten in bepaalde genen geïdentificeerd als mogelijke veroorzakers van medicijnuitbarstingen. Wetenschappers zijn van mening dat genen die coderen voor menselijk leukocytenantigeen (HLA), een eiwit dat tot expressie komt op het oppervlak van witte bloedcellen en een belangrijke rol speelt in het immuunsysteem, betrokken zijn bij medicijnuitslag. De huidige theorieën kunnen echter niet verklaren waarom HLA-geassocieerde medicijnuitbarstingen doorgaans op de huid verschijnen in plaats van in meerdere organen door het hele lichaam.

Om deze kenniskloof aan te pakken, heeft een onderzoeksteam, bestaande uit docenten Shigeki Aoki, Kousei Ito en Akira Kazaoka van de Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences van de Chiba University, een diepgaand onderzoek uitgevoerd naar de relatie tussen HLA en medicijnuitbarstingen. Hun resultaten zijn gepubliceerd in PNAS Nexus.

De onderzoekers voerden eerst een reeks experimenten uit met keratinocyten van muizen, het belangrijkste type cellen dat in de huid wordt aangetroffen. Deze keratinocyten zijn gemodificeerd om een specifieke variant van het HLA-gen, HLA-B57:01, tot expressie te brengen, dat specifiek bindt aan het antivirale geneesmiddel abacavir. Vervolgens bevestigden ze deze resultaten bij genetisch gemanipuleerde muizen die HLA-B57:01 tot expressie brachten en die werden blootgesteld aan abacavir.

Onderzoekers ontdekten dat keratinocyten die HLA-B*57:01 tot expressie brengen en werden blootgesteld aan abacavir, stressreacties op het endoplasmatisch reticulum (ER) vertoonden, zoals onmiddellijke afgifte van calcium in het cytosol en verhoogde expressie van heat shock Protein 70 (HSP70). Ze observeerden ook een verhoogde cytokineproductie en migratie van immuuncellen. Blootstelling aan abacavir veroorzaakte een verkeerde vouwing van de HLA in de Eerste Hulp, wat leidde tot Eerste Hulp-stress.

Bovendien hebben onderzoekers ontdekt dat ER-stress kan worden verminderd door 4-fenylbutyraat (4-PB) te gebruiken. Door deze stress te elimineren, konden ze het optreden van ernstige symptomen van medicijnuitslag onderdrukken. Deze nieuwe kennis zou de basis kunnen vormen voor innovatieve behandelingsopties voor medicijnuitslag.

Maar hoe contrasteert deze nieuwe informatie met wat al bekend was over HLA?

"HLA-moleculen zijn een integraal onderdeel van ons immuunsysteem en presenteren doorgaans vreemde antigenen aan witte bloedcellen, die deze antigenen beoordelen als eigen of niet-eigen antigenen. In deze gevestigde rol spelen HLA's meestal een ondergeschikte rol", legt Dr..Aoki.

"Onze studie benadrukt echter een nieuwe functie van het HLA-molecuul in huidcellen. We ontdekten dat een specifiek HLA-genotype in keratinocyten bepaalde medicijnen als lichaamsvreemd kan herkennen, wat een stressreactie op het endoplasmatisch reticulum veroorzaakt."

Alles bij elkaar onthullen de resultaten van dit onderzoek een nieuwe rol voor HLA-eiwitten bij het detecteren van en reageren op potentiële bedreigingen in huidcellen. Hun functies kunnen dus veel verder reiken dan de eenvoudige presentatie van antigenen aan het immuunsysteem. Bovendien kan dit onderzoek, aangezien de HLA-variant van een individu kan worden bepaald door middel van genetische tests, helpen bij het ontwikkelen van preventieve maatregelen en diagnostische methoden tegen ernstige bijwerkingen.

Volgens Dr. Aoki is dit in lijn met de huidige richtingen en trends in de medische wetenschap. "Over tien jaar verwachten we het tijdperk van het 'hele genoom' in te gaan, waarin gepersonaliseerde geneeskunde op basis van individuele genomen de standaardpraktijk zal worden", zegt hij.

"Op basis van de resultaten van dit onderzoek zijn wij van mening dat een uitgebreid begrip van het mechanisme dat ten grondslag ligt aan HLA-afhankelijke bijwerkingen veilige gezondheidszorg mogelijk zal maken, terwijl patiënten onnodig lijden als gevolg van bijwerkingen kunnen voorkomen."

Over het geheel genomen kan toekomstig onderzoek op dit gebied het optreden van medicijnuitslag tot een minimum beperken en mensen redden van potentieel fatale bijwerkingen.