Klein molecuul is veelbelovend voor herstel van myelineschede

Wanneer muizen die symptomen van multiple sclerose (MS) nabootsten, en in laboratorium gekweekte menselijke hersencellen werden behandeld met een nieuwe eiwitfunctieremmer genaamd ESI1, vertoonden ze het vermogen om vitale hersencellen te herstellen myelineschedes, die de gezonde axonale functie beschermen.

Deze doorbraak, gepubliceerd in het tijdschrift Cell lijkt uitdagingen te overwinnen die eerdere pogingen lange tijd hebben belemmerd om een vorm van zenuwbeschadiging ongedaan te maken die mensen met MS berooft van motorische controle en de cognitieve functie neemt bij veel mensen geleidelijk af naarmate ze ouder worden.

"Er zijn momenteel geen effectieve therapieën om myelineschade te herstellen bij verwoestende demyeliniserende ziekten zoals MS", zegt studie-corresponderende auteur Q. Richard Lu, Ph.D., een hersenonderzoeksexpert bij Cincinnati Children's. "Deze resultaten zijn significant omdat ze nieuwe behandeltrajecten suggereren die mogelijk de therapeutische focus kunnen veranderen van het beheersen van symptomen naar het actief bevorderen van myelineherstel en -regeneratie."

Stimuleer genezing door obstakels weg te nemen

Het cruciale inzicht dat tot de nieuwe bevindingen heeft geleid, was de observatie dat beschadigde hersengebieden bij MS nog steeds het type cellen bevatten dat nodig is om myelineschade te herstellen, maar dat de ziekte andere celtypen en signalen activeert die samenwerken om de myelineschade te onderdrukken. Reparatiefunctie.

Deze nuttige cellen in de hersenen, oligodendrocyten genaamd, zijn verantwoordelijk voor de productie van myelineschedes, die zich om de axonen van zenuwcellen wikkelen, zoals plastic isolatie rond een draad. Wanneer beschermende myeline beschadigd raakt, hetzij door ziekte of slijtage door ouderdom, wordt de zenuwsignalering verstoord. Afhankelijk van waar de beschadigde zenuwen naartoe leiden, kunnen deze aandoeningen de beweging, het zicht, het denken, enz. Beïnvloeden.

In wezen heeft het onderzoeksteam een manier gevonden om het onderdrukte reparatieproces te deblokkeren, waardoor oligodendrocyten (OL's) hun werk kunnen doen.

Het identificeren van de genetische veranderingen en signalen die betrokken zijn bij het proces van onderdrukking van reparatie en het vinden van een kleine moleculaire verbinding die de onderdrukking kan omkeren, was een uitdagende taak. Het project, dat meer dan vijf jaar duurde, omvatte vier co-auteurs en 29 co-auteurs van Cincinnati Children's, de University of Cincinnati en 14 andere instituten, waaronder universiteiten in Australië, China, Duitsland, India, Singapore en het Verenigd Koninkrijk.

De belangrijkste bevindingen van het team:

Identificatie van een mechanisme dat myelineproductie bij MS voorkomt

Analyse van bewaard autopsieweefsel onthulde dat OL's in MS-laesies een activerende histonmarkering genaamd H3K27ac missen, terwijl ze hoge niveaus van twee andere repressieve histonmarkeringen, H3K27me3 en H3K9me3, tot expressie brengen, geassocieerd met onderdrukking van genetische activiteit.

Een verbinding vinden die de onderdrukking kan omkeren

Het onderzoeksteam onderzocht een bibliotheek van honderden kleine moleculaire verbindingen waarvan bekend is dat ze enzymen targeten die genexpressie kunnen wijzigen en onderdrukte OL's kunnen beïnvloeden. Het team stelde vast dat de verbinding ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) bijna vijf keer krachtiger was dan elke andere onderzochte verbinding.

De verbinding verdrievoudigde de niveaus van het gewenste histonmerk H3K27ac in OL's, terwijl de niveaus van twee repressieve histonmerken drastisch werden verlaagd. Bovendien onthulde de studie een nieuwe manier waarop ESI1 de creatie van speciale membraanvrije regulerende knooppunten, bekend als "biomoleculaire condensaten", in de celkern bevordert die vet- en cholesterolniveaus regelen.

Deze knooppunten fungeren als brandpunten om de productie van essentiële vetten en cholesterol te verbeteren die nodig zijn om myeline te creëren, een belangrijk onderdeel van zenuwvezels.

Aantonen van voordelen bij muizen en in het laboratorium gekweekt menselijk weefsel

Bij zowel verouderende als MS-nabootsende muizen stimuleerde ESI1-behandeling de productie van myelineschede en verbeterde het de verloren neurologische functie. Testen omvatten het volgen van genactivatie, het meten van microscopische nieuwe myelineschedes rond axonen en het observeren dat behandelde muizen sneller een waterdoolhof uitvoerden.

Het team testte de behandeling vervolgens op in het laboratorium gekweekte menselijke hersencellen. Het team gebruikte een type hersenorganoïde, myeline-organoïden, die sterk vereenvoudigd zijn vergeleken met een volledig brein, maar nog steeds complexe myeliniserende cellen produceren. Toen de organoïden werden blootgesteld aan ESI1, verlengde de behandeling de myelineschede van de myeliniserende cellen, zo meldde de studie.

Gevolgen en vervolgstappen

MS is de bekendste van verschillende belangrijke neurodegeneratieve ziekten. De nieuwe bevindingen kunnen een nieuwe aanpak inspireren om de degeneratieve effecten van deze aandoeningen te stoppen, zegt Lu.

Myeline-regeneratiebehandelingen kunnen ook nuttig zijn voor mensen die herstellen van hersen- en ruggenmergletsel.

Maar de meest verstrekkende implicatie van de studie is de mogelijkheid om ESI1 of vergelijkbare verbindingen te gebruiken om het cognitieve verlies dat vaak optreedt met de leeftijd te vertragen of zelfs om te keren. Veel studies hebben aangetoond dat verlies van myeline een rol speelt bij leeftijdsgerelateerd cognitief verlies, zegt Lu.

Er is echter meer onderzoek nodig om te bepalen of klinische proeven met ESI1 kunnen worden gestart als een potentiële behandeling. De effecten van ESI1 kunnen bijvoorbeeld aanpassing vereisen door de dosis en duur van de behandeling aan te passen of door "pulsatiele therapie" te gebruiken tijdens specifieke tijdsvensters. Er is ook meer onderzoek nodig om te bepalen of er nog effectievere verbindingen dan ESI1 kunnen worden ontwikkeld.

"Deze studie is nog maar het begin", zegt Lu. "Voordat ESI1 werd ontdekt, geloofden de meeste wetenschappers dat het falen van remyelinisatie bij MS te wijten was aan een gestopte ontwikkeling van de voorlopercellen. We laten nu een bewijs zien dat omkeringsremming van de activiteit in OL's die aanwezig zijn in de beschadigde hersenen, myelineregeneratie mogelijk kan maken."