Het eerste menselijke minibrein met een functionele bloed-hersenbarrière is gecreëerd

Nieuw onderzoek door een team onder leiding van experts van Cincinnati Children's heeft 's werelds eerste mini-menselijke brein met een volledig functionele bloed-hersenbarrière (BBB) gecreëerd.

Deze belangrijke doorbraak, gepubliceerd in het tijdschrift Cell Stem Cell, belooft het begrip te versnellen en de behandelingen te verbeteren voor een breed scala aan hersenziekten, waaronder beroerte, cerebrovasculaire aandoeningen, hersenkanker, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Huntington, de ziekte van Parkinson en andere neurodegeneratieve aandoeningen.

“Het ontbreken van een authentiek menselijk BBB-model is een groot obstakel geweest in de studie van neurologische ziekten”, zegt hoofdonderzoeksauteur Dr. Ziyuan Guo.

"Onze doorbraak omvat de generatie van menselijke BBB-organoïden uit menselijke pluripotente stamcellen, die de menselijke neurovasculaire ontwikkeling nabootsen om een nauwkeurige weergave te creëren van de barrière in groeiend, functionerend hersenweefsel. Dit is een belangrijke vooruitgang omdat de diermodellen die we momenteel gebruiken weerspiegelen niet nauwkeurig de menselijke hersenontwikkeling en de functionaliteit van de BBB."

Wat is de bloed-hersenbarrière?

In tegenstelling tot de rest van ons lichaam hebben de bloedvaten in de hersenen een extra laag dicht opeengepakte cellen die de grootte van moleculen die vanuit de bloedbaan naar het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen gaan, scherp beperken.

Een goed functionerende barrière ondersteunt de gezondheid van de hersenen door te voorkomen dat schadelijke stoffen binnendringen, terwijl essentiële voedingsstoffen de hersenen kunnen bereiken. Deze zelfde barrière verhindert echter ook dat veel potentieel nuttige medicijnen de hersenen bereiken. Bovendien worden verschillende neurologische aandoeningen veroorzaakt of verergerd wanneer de BBB zich niet goed vormt of begint af te breken.

Aanzienlijke verschillen tussen de menselijke en dierlijke hersenen hebben ertoe geleid dat veel veelbelovende nieuwe medicijnen die zijn ontwikkeld met behulp van diermodellen later niet presteren zoals verwacht in proeven op mensen.

"Nu hebben we via stamcelbio-engineering een innovatief platform ontwikkeld op basis van menselijke stamcellen waarmee we de complexe mechanismen kunnen bestuderen die de functie en disfunctie van de BBB regelen. Dit biedt ongekende mogelijkheden voor de ontdekking van nieuwe medicijnen en therapeutische interventies, " zegt Guo.

Een al lang bestaand probleem overwinnen

Onderzoeksteams over de hele wereld racen om hersenorganoïden te ontwikkelen: kleine, groeiende 3D-structuren die de vroege stadia van hersenvorming nabootsen. In tegenstelling tot cellen die in een platte laboratoriumschaal worden gekweekt, zijn de cellen van organoïden met elkaar verbonden. Ze organiseren zichzelf in bolvormige vormen en 'communiceren' met elkaar, net zoals menselijke cellen dat doen tijdens de embryonale ontwikkeling.

Cincinnati Children's is toonaangevend geweest in de ontwikkeling van andere soorten organoïden, waaronder 's werelds eerste functionele darm-, maag- en slokdarmorganoïden. Maar tot nu toe is geen enkel onderzoekscentrum erin geslaagd een hersenorganoïde te creëren die een speciale barrièrelaag bevat die in de bloedvaten van het menselijk brein wordt aangetroffen.

We noemen ze nieuwe modellen "BBB-assembloids"

Het onderzoeksteam noemde hun nieuwe model 'BBB-assembloids'. Hun naam weerspiegelt de prestatie die deze doorbraak mogelijk maakte. Deze assembleloïden combineren twee verschillende soorten organoïden: hersenorganoïden, die menselijk hersenweefsel repliceren, en bloedvatorganoïden, die vasculaire structuren nabootsen.

Het combinatieproces begon met hersenorganoïden met een diameter van 3-4 millimeter en bloedvatorganoïden met een diameter van ongeveer 1 millimeter. In de loop van ongeveer een maand versmolten deze afzonderlijke structuren tot één enkele bol met een diameter van iets meer dan 4 millimeter (ongeveer 1/8 inch, of ongeveer de grootte van een sesamzaadje).

Beeldbeschrijving: het proces van het samensmelten van twee soorten organoïden om een organoïde van het menselijk brein te creëren die de bloed-hersenbarrière omvat. Krediet: Cincinnati Children's en Cell Stem Cell.

Deze geïntegreerde organoïden recapituleren veel van de complexe neurovasculaire interacties die worden waargenomen in het menselijk brein, maar het zijn geen volledige modellen van de hersenen. Het weefsel bevat bijvoorbeeld geen immuuncellen en heeft geen verbindingen met de rest van het zenuwstelsel van het lichaam.

De onderzoeksteams van Cincinnati Children hebben andere vooruitgang geboekt bij het samensmelten en in lagen aanbrengen van organoïden uit verschillende celtypen om complexere 'organoïden van de volgende generatie' te creëren. Deze vooruitgang heeft bijgedragen aan nieuw werk over het creëren van hersenorganoïden.

Het is belangrijk op te merken dat BBB-assemblages kunnen worden gekweekt met behulp van neurotypische menselijke stamcellen of stamcellen van mensen met bepaalde hersenziekten, waardoor genvarianten en andere aandoeningen worden weerspiegeld die kunnen leiden tot disfunctie van de bloed-hersenbarrière.

p>

Eerste proof of concept

Om het potentiële nut van de nieuwe assemblages aan te tonen, gebruikte het onderzoeksteam een van de patiënt afkomstige stamcellijn om assemblages te maken die nauwkeurig de belangrijkste kenmerken van een zeldzame hersenaandoening, de zogenaamde cerebrale caverneuze misvorming, recapituleerden.

Deze genetische aandoening, gekenmerkt door verstoring van de integriteit van de bloed-hersenbarrière, resulteert in de vorming van clusters van abnormale bloedvaten in de hersenen, die qua uiterlijk vaak op frambozen lijken. De aandoening verhoogt het risico op een beroerte aanzienlijk.

"Ons model reproduceerde nauwkeurig het fenotype van de ziekte, waardoor nieuwe inzichten ontstonden in de moleculaire en cellulaire pathologie van cerebrovasculaire ziekten", zegt Guo.

Potentiële toepassingen

De co-auteurs zien veel potentiële toepassingen voor de BBB-assembleloïden:

• Gepersonaliseerde geneesmiddelenscreening: van patiënten afkomstige BBB-assemblages kunnen dienen als avatars om therapieën op maat te maken voor patiënten op basis van hun unieke genetische en moleculaire profielen.
• Ziektemodellering: Bij een aantal neurovasculaire aandoeningen, waaronder zeldzame en genetisch complexe aandoeningen, ontbreken goede modelsystemen voor onderzoek. Succes bij het creëren van BBB-assemblages zou de ontwikkeling van menselijke hersenweefselmodellen voor meer aandoeningen kunnen versnellen.
• Drugsontdekking met hoge doorvoer: het opschalen van de productie van assemblageloïden kan een nauwkeurigere en snellere analyse mogelijk maken van de vraag of potentiële hersenmedicijnen effectief de BBB kunnen passeren.
• Testen op milieutoxines: Vaak gebaseerd op diermodelsystemen kunnen BBB-assembleloïden helpen bij het evalueren van de toxische effecten van milieuverontreinigende stoffen, farmaceutische producten en andere chemische verbindingen.
• Ontwikkeling van immuuntherapieën: door de rol van de BBB bij neuro-inflammatoire en neurodegeneratieve ziekten te onderzoeken, kunnen nieuwe assembleloïden de levering van immuuntherapieën aan de hersenen ondersteunen.
• Bio-engineering en onderzoek naar biomaterialen: Biomedische ingenieurs en materiaalwetenschappers kunnen profiteren van het laboratoriummodel van de BBB om nieuwe biomaterialen, medicijnafgiftemiddelen en weefselmanipulatiestrategieën te testen.

"Over het geheel genomen vertegenwoordigen BBB-assembleloïden een revolutionaire technologie met brede implicaties voor de neurowetenschappen, de ontdekking van geneesmiddelen en gepersonaliseerde geneeskunde", zegt Guo.