Diabetes Mellitus - Overzicht van informatie

Diabetes mellitus is een syndroom van chronische hyperglykemie dat zich ontwikkelt als gevolg van genetische en exogene factoren. De ziekte wordt veroorzaakt door een verminderde insulinesecretie en wisselende mate van perifere insulineresistentie, wat leidt tot hyperglykemie. Vroege symptomen houden verband met hyperglykemie en omvatten polydipsie, polyfagie en polyurie.

Verdere complicaties zijn onder andere angiopathie, perifere neuropathie en vatbaarheid voor infecties. De diagnose wordt gesteld op basis van de glucosespiegel. De behandeling omvat dieet, lichaamsbeweging en glucoseverlagende medicijnen, waaronder insuline en orale antihyperglycemische middelen. De prognose varieert, afhankelijk van de mate van glucoseregulatie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologie

De prevalentie van de ziekte onder de bevolking van verschillende landen en etnische groepen bedraagt 1-3%. De incidentie van diabetes bij kinderen en adolescenten varieert van 0,1 tot 0,3%. Rekening houdend met de niet-gediagnosticeerde vormen, bedraagt de prevalentie in sommige landen meer dan 6%.

Momenteel hebben wereldwijd meer dan 120 miljoen mensen diabetes. Jaarlijks bedraagt het aantal nieuw gediagnosticeerde gevallen 6-10% van het totale aantal patiënten, wat leidt tot een verdubbeling ervan elke 10-15 jaar. In economisch ontwikkelde landen is diabetes niet alleen een medisch, maar ook een maatschappelijk probleem geworden.

De incidentie van de ziekte hangt grotendeels af van de leeftijd. Het aantal diabetespatiënten jonger dan 15 jaar bedraagt 5% van de totale populatie. Patiënten ouder dan 40 jaar vormen ongeveer 80% van de totale populatie, en patiënten ouder dan 65 jaar 40%.

Geslacht heeft weinig invloed op de frequentie van juveniele diabetes. Met het toenemen van de leeftijd wordt in Europese landen, de VS en Afrika een overwicht aan zieke vrouwen waargenomen. In Japan, India en Maleisië komt diabetes mellitus iets vaker voor bij mannen, en in Mexico en onder Amerikaanse indianen komt het even vaak voor bij beide geslachten. Obesitas, hyperlipidemie, hyperinsulinemie en arteriële hypertensie hebben een significante invloed op de prevalentie van diabetes bij volwassenen. De combinatie van verschillende risicofactoren verhoogt de kans op klinische diabetes significant (28,9 keer).

Nationale en geografische factoren beïnvloeden ook de prevalentie van de ziekte. Zo komt diabetes in sommige landen in Zuidoost-Azië, Oceanië, Noord-Afrika en onder de Eskimo's veel minder vaak voor dan onder de bevolking van Europa en de VS.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Oorzaken diabetes mellitus

De eerste aanwijzingen voor de erfelijke aard van diabetes dateren uit de 17e eeuw. De eerste hypothese over de erfelijke aard van de ziekte werd geformuleerd door Wegeli (1896). Intensief onderzoek naar de erfelijke aard van diabetes mellitus begon echter pas in de jaren 20 en 30 van de vorige eeuw, en in de jaren 60 werd bewezen dat de belangrijkste etiologische factor van deze ziekte genetisch is. Bewijs voor de erfelijke determinatie bestond uit de prevalentie van familiale vormen boven de prevalentie van diabetes mellitus in de bevolking en de prevalentie van concordantie tussen monozygote tweelingen vergeleken met dizygote tweelingen.

In 1974 ontdekten J. Nerup et al., AG Gudworth en JC Woodrow een associatie tussen de B-locus van leukocytenhistocompatibiliteitsantigenen en insuline-afhankelijke diabetes mellitus type I (IDD) en de afwezigheid ervan bij patiënten met niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus type II. De gegevens van de auteurs gaven aan dat de prevalentie van HLA-antigeen B8 49% bedroeg bij patiënten met diabetes type I en 31% bij gezonde personen, en HLA B15 respectievelijk 21% en 10%. Verdere studies bevestigden deze gegevens en stelden de prevalentie vast van andere HLA-antigenen gerelateerd aan de D-, DR- en DQ-loci bij patiënten met diabetes type I. Zo werden bij patiënten met IDD H1A-antigenen - Dw3, DRw3, Dw4, DRw4 - met een hogere frequentie gedetecteerd in vergelijking met de controlegroep van gezonde personen. De aanwezigheid van haplotype B8 of B15 bij de onderzochte personen verhoogde het risico op diabetes met een factor 2-3, en gelijktijdige aanwezigheid van B8 en B15 met een factor 10. De aanwezigheid van haplotype Dw3/DRw3 verhoogde het relatieve risico met een factor 3,7, Dw4/DRw4 met een factor 4,9 en Dw3/DRw4 met een factor 9,4.

Studies bij monozygote tweelingen, afhankelijk van het type diabetes mellitus, hebben aangetoond dat de frequentie van concordantie bij diabetes type II significant hoger is (48 van de 55) dan bij tweelingen met diabetes type I (80 van de 147). De resultaten van vervolgonderzoeken geven aan dat de concordantie bij monozygote tweelingen met diabetes type II 100% bereikt (met toenemende leeftijd) en bij diabetes type I 10-50%. Het percentage concordantie bij tweelingen met IDD is significant hoger dan bij dizygote tweelingen of broers en zussen, wat de genetische oorsprong van de ziekte bevestigt. Een vrij hoog percentage discordantie is echter een sterk argument ten gunste van andere factoren.

De resultaten van de studie toonden genetische heterogeniteit aan van diabetes mellitus en een marker voor diabetes type 1. De kwestie van de genetische marker (HLA-antigenen) kan echter nog niet als volledig opgelost worden beschouwd, aangezien deze bij 90-100% van de patiënten met een predispositie voor diabetes gedetecteerd zou moeten worden en bij gezonde personen afwezig zou moeten zijn. De moeilijkheden bij de interpretatie van "diabetogene" HLA-fenotypes liggen in het feit dat er, naast de HLA-antigenen van loci B en D, die vaak worden aangetroffen bij diabetes type 1, ook HLA-antigenen zijn gevonden die een beschermend effect hebben en de ontwikkeling van diabetes voorkomen. Zo werd HLA B7 slechts bij 13% van de patiënten met diabetes type 1 en bij 27% van de gezonde personen gedetecteerd. Het relatieve risico op het ontwikkelen van diabetes bij HLA B7-dragers was 14,5 keer lager in vergelijking met personen zonder HLA B7. Andere HLA-antigenen hebben ook een beschermend effect: A3, DW2 en DRw2. Uit lopend onderzoek naar de relatie tussen HLA-antigenen en diabetes mellitus blijkt dat HLA A2, B18 en Cw3 vaker worden aangetroffen bij patiënten met diabetes type 1 dan bij de algemene bevolking.

Al het bovenstaande leidt tot grote moeilijkheden bij het voorspellen van het relatieve risico op de ontwikkeling van diabetes mellitus bij verschillende varianten van het HLA-fenotype, waaronder zowel diabetogene als beschermende varianten van HLA-antigeenloci. Leukocytenhistocompatibiliteitsantigenen bepalen de individuele immunologische respons van het lichaam op verschillende antigenen en zijn niet direct gerelateerd aan het koolhydraatmetabolisme.

Het HLA-antigeenprofiel bij elk individu wordt aangestuurd door een complex van genen op de korte arm van chromosoom 6, en door een zeldzaam type properdine (BfF-1), dat wordt aangetroffen bij 23% van de patiënten met diabetes type 1, vergeleken met 2% in de algemene bevolking. Het HLA-fenotype bij diabetes wordt beschouwd als een genetische determinant van de gevoeligheid van bètacellen in de pancreas voor virale of andere antigenen en weerspiegelt de aard van de immunologische respons van het lichaam.

Tijdens het bestuderen van de kenmerken van HLA-fenotypes bij patiënten met diabetes type 1 werd de genetische heterogeniteit ervan ontdekt. Zo werd bij HLA B8-dragers vaak een verband met Dw3 aangetoond, wat correleerde met concordantie bij monozygote tweelingen. Dit werd gekenmerkt door "de afwezigheid van antilichamen tegen exogene insuline, een verhoogde frequentie van microangiopathieën, een combinatie met andere auto-immuunziekten, de aanwezigheid van antilichamen tegen pancreaseilandcellen en een verminderde frequentie van het voorkomen van het B7-antigeen. HLA B15 wordt vaak gecombineerd met Cw3. Tegelijkertijd worden de aanwezigheid van antilichamen tegen exogene insuline, de gebruikelijke frequentie van microangiopathieën, de afwezigheid van gelijktijdige auto-immuunziekten, de normale frequentie van het voorkomen van HLA B7 en de detectie van antigenen in zowel concordante als discordante monozygote tweelingen voor diabetes opgemerkt.

De belangrijkste factoren die bij een genetische aanleg de ontwikkeling van diabetes type 1 veroorzaken, zijn virale infecties.

Diabetes mellitus type II is ook gebaseerd op genetische aanleg, wat wordt bevestigd door 100% concordantie bij monozygote tweelingen. De genetische marker is echter nog niet ontdekt, hoewel er gegevens zijn over de lokalisatie van genen voor diabetes type II op chromosoom 11. De belangrijkste uitlokkende factor in dit geval is obesitas.

De aard van de overerving van diabetes mellitus type I en II is niet geheel duidelijk. De kwestie van polygene overerving wordt besproken, waarbij genetische factoren (polygenie) en exogene factoren (exogenie) met elkaar verbonden zijn en een rol spelen bij de manifestatie van de ziekte. Bepaalde omgevingsfactoren (ziekte-uitvoerders) moeten zich bij de genetische factoren voegen om polygeen bepaalde kenmerken of aanleg voor de ziekte te realiseren.

Meer definitieve conclusies over de overervingsroutes van diabetes mellitus type I kunnen worden getrokken na bestudering van de aard van HLA-fenotypes bij verwanten van probands (in een groot aantal stambomen). Rekening houdend met de beschikbare gegevens, verkregen op basis van de identificatie van klinische vormen van diabetes, is het mogelijk om conclusies te trekken over de recessieve overervingsroute door een generatie heen in aanwezigheid van twee of meer mutante genen met incomplete penetrantie.

De resultaten van systematisch familieonderzoek komen het beste overeen met de multifactoriële determinatie van diabetes mellitus type II. De waarden die de frequentie van de ziekte kenmerken bij de ouders van probands en broers en zussen zijn significant lager dan die verwacht voor de recessieve of dominante overervingsroutes. Diabetes type II wordt gekenmerkt door de detectie van de ziekte van generatie op generatie, wat typisch is voor de dominante overervingsroute. De frequentie van klinische en latente vormen van de ziekte is echter significant lager (zelfs bij kinderen van twee diabetische ouders) dan bij de monogene autosomaal dominante overervingsroute. Dit bevestigt nogmaals de hypothese van een multifactorieel overervingssysteem. Genetische heterogeniteit van diabetes is gevonden bij dieren met spontane diabetes. Zo zijn er verschillende vormen van verminderde glucosetolerantie met verschillende overervingswijzen beschreven bij huismuizen. Goldstein en Motulsky (1975) stellen een tabel voor met het werkelijke risico op het ontwikkelen van de ziekte, berekend op basis van statistische verwerking op een computer van verschillende literaire bronnen die informatie bevatten over de frequentie van het voorkomen van diabetes bij verwanten van diabetische proefpersonen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Absoluut risico op het ontwikkelen van klinische diabetes

Onderwerpen	Familieleden met diabetes				Absoluut risico, %
	Ouders		Broers of zussen
	Een	Beide	Een	Meer dan één
Kind	+	-	-	-	5
»	-	+	-	-	10-15
»	+	-	+	-	10
Broers en zussen	-	-	+	-	5
»	»	»	»	»	20
»	-	-	-	+	10

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Risicofactoren

Type 1-diabetes hangt samen met verschillende virusziekten, seizoensfactoren en deels met de leeftijd, aangezien de piekincidentie bij kinderen tussen 10 en 12 jaar ligt.

Een veelvoorkomende risicofactor, vooral als diabetes type 2 erfelijk is, is de genetische factor.

Er zijn aanwijzingen dat een overmatige inname van cyanide via de voeding (in de vorm van cassave), en een gebrek aan eiwitten daarin, kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van een speciaal type diabetes in tropische landen.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Pathogenese

Verstoorde glucoseregulatie (verstoorde glucosetolerantie of verstoorde nuchtere glucose) is een aandoening die tussen een normaal glucosemetabolisme en diabetes mellitus in zit en mogelijk van voorbijgaande aard is. Deze aandoening ontwikkelt zich vaak met de leeftijd, is een belangrijke risicofactor voor diabetes mellitus en kan vele jaren vóór het begin van diabetes mellitus aanwezig zijn. Het gaat ook gepaard met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, maar typische diabetische microvasculaire complicaties ontwikkelen zich meestal niet.

Inmiddels is niet alleen de genetische, maar ook de pathofysiologische heterogeniteit van diabetes mellitus volledig bewezen. Volgens de classificatie van de ziekte, voorgesteld door het WHO Expert Committee (1981), worden twee belangrijke pathogene vormen van de ziekte onderscheiden: diabetes type I (insulineafhankelijk) en diabetes type II (insulineonafhankelijk). De pathofysiologische, klinische en genetische verschillen tussen de gespecificeerde diabetestypen worden weergegeven in tabel 8.

Kenmerken van diabetes type I en II

Indicatoren	Type 1	Type II
Leeftijd waarop de ziekte optreedt	Kinderen, jongeren	Senior, midden
Familiale vormen van de ziekte	Niet vaak	Vaak
De invloed van seizoensfactoren op het opsporen van de ziekte	Herfst-winterperiode	Nee
Fenotype	Mager	Obesitas
Haplotypen (HLA)	B8, B15, Dw3, Dw4, DRw3, DRw4	Geen verbinding gevonden
Het begin van de ziekte	Snel	Langzaam
Symptomen van de ziekte	Zwaar	Zwak of afwezig
Urine	Suiker en aceton	Suiker
Ketoacidose	Geneigd tot	Resistent
Seruminsuline (IRI)	Laag of afwezig	Normaal of verhoogd
Anti-eilandcel antilichamen	Cadeau	Geen
Behandeling (basis)	Insuline	Dieet
Concordantie van monozygote tweelingen, %	50	100

Naast andere tekenen worden er ook significante verschillen waargenomen in de mate van concordantie (wederzijdse morbiditeit) bij eeneiige tweelingen. Uiteraard is de concordantie van 50% bij monozygote tweelingen in groepen patiënten met diabetes mellitus type 1 significant hoger dan bij dizygote tweelingen of broers en zussen, wat erop wijst dat de genetische factor een belangrijke rol speelt in de pathogenese van de ziekte. De discordantie in deze groep tweelingen, die 50% bedraagt, wijst ook op een grote rol van andere factoren (naast genetische factoren), bijvoorbeeld virale aandoeningen. Aangenomen wordt dat het HLA-systeem een genetische determinant is die de gevoeligheid van bètacellen in de pancreas voor virale antigenen bepaalt, of de mate van expressie van antivirale immuniteit weerspiegelt.

Diabetes type 1 wordt dus veroorzaakt door de aanwezigheid van gemuteerde diabetische genen op chromosoom 6, gerelateerd aan het HLA-systeem. Dit systeem bepaalt de individuele, genetisch bepaalde reactie van het lichaam op verschillende antigenen. Mutante genen zijn blijkbaar geassocieerd met het HLAD-segment. Naast diabetogene HLA-haplotypen zijn er ook beschermende leukocytenantigenen gevonden, bijvoorbeeld HLA B7 en A3, DR2, die de ontwikkeling van diabetes kunnen voorkomen, ondanks de aanwezigheid van gemuteerde genen. Het risico op het ontwikkelen van diabetes is significant hoger bij patiënten met twee HLA-genen – B8 en B15 – dan bij patiënten met één van beide.

Ondanks het feit dat diabetes type 1 wordt gekenmerkt door associatie met HLA-antigenen en bepaalde klinische en pathofysiologische parameters, is het heterogeen. Afhankelijk van de pathogenetische kenmerken wordt diabetes type 1 onderverdeeld in twee subtypen: 1a en 1b. Subtype 1a wordt geassocieerd met een defect in de antivirale immuniteit, waardoor de pathogene factor een virale infectie is die vernietiging van bètacellen van de pancreaseilandjes veroorzaakt. Van pokkenvirussen, Coxsackie B-virus en adenovirus wordt aangenomen dat ze tropisme hebben voor het eilandweefsel van de pancreas. Vernietiging van de eilandjes na een virale infectie wordt bevestigd door specifieke veranderingen in de pancreas in de vorm van "insulitis", uitgedrukt in infiltratie door lymfocyten en plasmacellen. Wanneer "virale" diabetes optreedt, worden circulerende auto-antilichamen tegen het eilandweefsel in het bloed aangetroffen. In de regel verdwijnen de antilichamen na 1-3 jaar.

Diabetes type 1b komt voor bij 1-2% van alle diabetespatiënten. Dit subtype diabetes wordt beschouwd als een manifestatie van een auto-immuunziekte, wat wordt bevestigd door de frequente combinatie van diabetes type 1b met andere auto-immuunziekten, zowel endocrien als niet-endocrien: primair chronisch hypocorticisme, hypogonadisme, auto-immuun thyreoïditis, toxisch struma, hypoparathyreoïdie, vitiligo, pernicieuze anemie, alopecia areata en reumatoïde artritis. Bovendien worden auto-antilichamen die in het eilandweefsel circuleren, gedetecteerd vóórdat klinische diabetes wordt vastgesteld en zijn deze gedurende bijna de gehele ziekteperiode in het bloed van patiënten aanwezig. De pathogenese van diabetes type 1b wordt geassocieerd met een gedeeltelijk genetisch bepaald defect in het immuunsurveillancesysteem, d.w.z. met de inferioriteit van suppressor-T-lymfocyten, die normaal gesproken de ontwikkeling van phorbide klonen van T-lymfocyten, gericht tegen de weefseleiwitten van het lichaam zelf, voorkomen.

De verschillen tussen subtype 1a en 1b _van diabetes worden bevestigd door de prevalentie van HLA B15 en DR4 in subtype 1a en HLA B8 en DR3 in subtype 1b. Subtype 1a van diabetes wordt dus veroorzaakt door een verstoring van de immuunrespons van het lichaam op bepaalde exogene antigenen (viraal), en subtype Ib is een orgaanspecifieke auto-immuunziekte.

Type II-diabetes (insuline-onafhankelijk) wordt gekenmerkt door een hoge concentratie van familiale vormen van de ziekte, met een significante invloed op de manifestatie ervan door omgevingsfactoren, waarvan obesitas de belangrijkste is. Omdat dit type diabetes gepaard gaat met hyperinsulinemie, vertonen patiënten voornamelijk lipogeneseprocessen die bijdragen aan obesitas. Het is dus enerzijds een risicofactor en anderzijds een van de vroege manifestaties van diabetes. Het insuline-onafhankelijke type diabetes is ook pathogenetisch heterogeen. Zo kan het klinische syndroom van chronische hyperglykemie, hyperinsulinemie en obesitas worden waargenomen met overmatige secretie van cortisol ( ziekte van Itsenko-Cushing ), groeihormoon (acromegalie), glucagon (glucagonoom), overmatige productie van antilichamen tegen endogene insuline, met sommige vormen van hyperlipidemie, enz. De klinische manifestaties van type II-diabetes uiten zich in chronische hyperglykemie, die goed reageert op behandeling met een dieet dat gewichtsverlies bevordert. Meestal worden ketoacidose en diabetisch coma niet waargenomen bij patiënten. Omdat diabetes type 2 voorkomt bij mensen ouder dan 40 jaar, hangen de algemene toestand van patiënten en hun vermogen om te werken vaak af van bijkomende aandoeningen: hypertensie en complicaties van atherosclerose, die bij diabetespatiënten vele malen vaker voorkomen dan bij de algemene bevolking van de overeenkomstige leeftijdsgroep. Het aandeel patiënten met diabetes type 2 bedraagt ongeveer 80-90%.

Enkele van de ernstigste manifestaties van diabetes mellitus, ongeacht het type, zijn diabetische microangiopathie en neuropathie. Stofwisselingsstoornissen, met name hyperglykemie, kenmerkend voor diabetes mellitus, spelen een belangrijke rol in hun pathogenese. De bepalende processen die zich bij patiënten ontwikkelen en ten grondslag liggen aan de pathogenese van microangiopathie zijn glycosylering van lichaamseiwitten, verstoring van de cellulaire functie in insuline-onafhankelijke weefsels, veranderingen in de reologische eigenschappen van bloed en hemodynamiek. In de jaren 70 van de vorige eeuw werd ontdekt dat bij patiënten met gedecompenseerde diabetes het gehalte aan geglucosyleerd hemoglobine toeneemt in vergelijking met gezonde mensen. Glucose reageert, via een niet-enzymatisch proces, met de N-terminale aminogroep van de B-keten van het hemoglobine A-molecuul om ketoamine te vormen. Dit complex wordt gedurende 2-3 maanden (de levensduur van een erytrocyt) in erytrocyten aangetroffen in de vorm van kleine fracties van hemoglobine A1c _of A1abc _. Momenteel is de mogelijkheid van glucoseadditie met de vorming van ketoamine en aan de A-keten van het hemoglobinemolecuul bewezen. Een soortgelijk proces van verhoogde glucose-inclusie in bloedserumeiwitten (met de vorming van fructosamine), celmembranen, low-density lipoproteïnen, perifere zenuweiwitten, collageen, elastine en lens is aangetroffen bij de meeste patiënten met diabetes mellitus en proefdieren met diabetes. Veranderingen in basaalmembraaneiwitten, hun verhoogde gehalte in endotheelcellen, aortacollageen en het basaalmembraan van de nierglomeruli kunnen niet alleen de celfunctie verstoren, maar ook bijdragen aan de vorming van antilichamen tegen veranderde vaatwandeiwitten (immuuncomplexen), die kunnen deelnemen aan de pathogenese van diabetische microangiopathie.

In de pathogenese van de stoornis van de cellulaire functie van insuline-onafhankelijke weefsels speelt een verhoogde stimulatie (tegen de achtergrond van hyperglykemie) van de enzymatische polyolroute van het glucosemetabolisme een rol. Glucose komt, evenredig aan de bloedconcentratie, de cellen van insuline-onafhankelijke weefsels binnen, waar het, zonder te worden gefosforyleerd, onder invloed van het enzym aldosereductase wordt omgezet in een cyclische alcohol - sorbitol. Dit laatste wordt, met behulp van een ander enzym, sorbitoldehydrogenase, omgezet in fructose, dat zonder insuline wordt gebruikt. De vorming van intracellulair sorbitol vindt plaats in de cellen van het zenuwstelsel, pericyten van het netvlies, de pancreas, de nieren, de lens en vaatwanden die aldosereductase bevatten. De ophoping van overtollig sorbitol in cellen verhoogt de osmotische druk, wat leidt tot cellulair oedeem en creëert omstandigheden voor disfunctie van cellen van verschillende organen en weefsels, wat bijdraagt aan microcirculatiestoornissen.

Hyperglykemie kan de stofwisseling in het zenuwweefsel op verschillende manieren verstoren: door de natriumafhankelijke absorptie van myoinositol te verminderen en/of de polyolroute van glucose-oxidatie te verhogen (het myoinositolgehalte in het zenuwweefsel neemt af) of door de stofwisseling van fosfoinositide en de activiteit van natrium-kalium-ATPase te verstoren. Door de uitbreiding van de tubulineglycosylering kunnen de microtubulaire functie van axonen en het transport van myoinositol, de intracellulaire binding ervan, verstoord raken. Deze verschijnselen dragen bij aan een afname van de zenuwgeleiding, het axonaal transport, de cellulaire waterbalans en veroorzaken structurele veranderingen in het zenuwweefsel. De klinische variabiliteit van diabetische neuropathie, onafhankelijk van de ernst en duur van diabetes, laat ons nadenken over de mogelijke invloed van pathogene factoren zoals genetische en externe factoren (zenuwbeknelling, alcohol, enz.).

In de pathogenese van diabetische microangiopathie kan, naast de eerder genoemde factoren, ook een rol spelen door een verstoring van de hemostase. Bij patiënten met diabetes mellitus wordt een toename van de bloedplaatjesaggregatie waargenomen met een toename van de productie van tromboxaan A ₂, een toename van het metabolisme van arachidonzuur in bloedplaatjes en een afname van hun halfwaardetijd, een verstoring van de synthese van prostacycline in endotheelcellen, een afname van de fibrinolytische activiteit en een toename van de von Willebrand-factor, wat kan bijdragen aan de vorming van microtrombi in bloedvaten. Daarnaast kunnen een toename van de bloedviscositeit, een vertraging van de bloedstroom in de retinale capillairen, evenals weefselhypoxie en een afname van de afgifte van zuurstof uit hemoglobine A1, zoals blijkt uit een afname van 2,3-difosfoglyceraat in erytrocyten, deelnemen aan de pathogenese van de ziekte.

Naast de bovengenoemde iatogenetische factoren kunnen hemodynamische verschuivingen in de vorm van microcirculatiestoornissen ook een rol spelen in de pathogenese van diabetische microangiopathie en nefropathie. Opgemerkt wordt dat in het beginstadium van diabetes de capillaire bloedstroom in veel organen en weefsels (nier, netvlies, huid, spieren en vetweefsel) toeneemt. Dit gaat bijvoorbeeld gepaard met een toename van de glomerulaire filtratie in de nieren met een toename van de transglomerulaire drukgradiënt. Er werd gesuggereerd dat dit proces eiwitinfiltratie via het capillaire membraan kan veroorzaken, zich kan ophopen in het mesangium met daaropvolgende proliferatie van het mesangium en kan leiden tot intercapillaire glomerulosclerose. Klinisch ontwikkelen patiënten voorbijgaande en vervolgens permanente proteïnurie. De auteurs zijn van mening dat deze hypothese wordt bevestigd door de ontwikkeling van glomerulosclerose bij proefdieren met diabetes na partiële nefrectomie. TN Hostetter et al. stelde het volgende schema voor van de ontwikkelingscyclus van nierschade: hyperglykemie - verhoogde nierbloedstroom - verhoogde transglomerulaire hydrostatische druk (met daaropvolgende afzetting van proteïne in de vaatwand en de basale membraan) - proteïnefiltratie (albuminurie) - verdikking van het mesangium - glomerulosclerose - compenserende toename van de filtratie in de resterende glomeruli - nierfalen.

Diabetische microangiopathie en histocompatibiliteitsantigenen (HLA). Bij 20-40% van de patiënten met 40 jaar diabetes type 1 is diabetische retinopathie afwezig, waardoor we een belangrijke rol kunnen spelen in de ontwikkeling van microangiopathie, niet alleen bij metabole aandoeningen, maar ook bij een genetische factor. Door de associatie van HLA-antigenen met de aan- of afwezigheid van diabetische proliferatieve retinopathie of nefropathie te bestuderen, werden tegenstrijdige gegevens verkregen. De meeste studies vonden geen verband tussen neuropathie en de aard van de gedetecteerde HLA-antigenen. Gezien de gedetecteerde heterogeniteit van diabetes type 1, wordt aangenomen dat het HLA-fenotype DR3-B8 wordt gekenmerkt door de overheersing van constant circulerende antilichamen tegen pancreaseilandjes, verhoogde vorming van circulerende immuuncomplexen, een zwakke immuunrespons op heterologe insuline en milde manifestaties van retinopathie. Een andere vorm van diabetes type 1 met het HLA B15-Cw3-DR4-fenotype is niet geassocieerd met auto-immuunziekten of aanhoudende circulerende antilichamen tegen eilandcellen en treedt op jongere leeftijd op, vaak gepaard gaand met proliferatieve retinopathie. Een analyse van gepubliceerde studies die de mogelijke associatie van HLA-antigenen met diabetische retinopathie bij meer dan 1000 patiënten met diabetes type 1 onderzochten, toonde aan dat een verhoogd risico op het ontwikkelen van proliferatieve retinopathie wordt waargenomen bij patiënten met het HLA B15-DR4-fenotype, terwijl het HLA B18-fenotype een beschermende rol speelt met betrekking tot het risico op ernstige retinopathie. Dit wordt verklaard door een langere secretie van endogene insuline (via C-peptide) bij patiënten met HLA B18- en B7-fenotypes, evenals een frequente associatie met het Bf-allel van properdine, dat gelokaliseerd is in de korte arm van chromosoom 6 en mogelijk verband houdt met retinopathie.

Pathologische anatomie

Veranderingen in het eilandjesapparaat van de pancreas ondergaan een bijzondere evolutie, afhankelijk van de duur van diabetes mellitus. Naarmate de ziekte langer duurt, ervaren patiënten met diabetes type 1 een afname van het aantal en degeneratie van B-cellen, met een onveranderd of zelfs toenemend gehalte aan A- en D-cellen. Dit proces is een gevolg van infiltratie van de eilandjes met lymfocyten, oftewel insulitis, en is gerelateerd aan primaire of secundaire (tegen de achtergrond van virale infecties) auto-immuunschade aan de pancreas. Insulinedeficiëntiediabetes wordt ook gekenmerkt door diffuse fibrose van het eilandjesapparaat (in ongeveer 25% van de gevallen), vooral vaak in combinatie met andere auto-immuunziekten. In de meeste gevallen wordt diabetes type 1 gekenmerkt door hyalinose van de eilandjes en de ophoping van hyaliene massa's tussen cellen en rond bloedvaten. In de vroege stadia van de ziekte worden foci van B-celregeneratie waargenomen, die volledig verdwijnen naarmate de ziekte langer duurt. In een aanzienlijk aantal gevallen wordt restinsulinesecretie waargenomen, als gevolg van gedeeltelijke instandhouding van B-cellen. Diabetes type II wordt gekenmerkt door een lichte afname van het aantal B-cellen. In de microcirculatievaten wordt verdikking van het basaalmembraan waargenomen als gevolg van de ophoping van PAS-positief materiaal, vertegenwoordigd door glycoproteïnen.

De vaten van het netvlies ondergaan verschillende veranderingen afhankelijk van het stadium van de retinopathie: van het ontstaan van microaneurysma's, microtrombosen, bloedingen en het optreden van gele exsudaten tot de vorming van nieuwe vaten (neovascularisatie), fibrose en netvliesloslating na een bloeding in het glasvocht met daaropvolgende vorming van bindweefsel.

Bij diabetische perifere neuropathie worden segmentale demyelinisatie, degeneratie van axonen en verbindende zenuwen waargenomen. Grote vacuolen, gigantische neuronen met degeneratie en zwelling van de dendrieten worden aangetroffen in de sympathische ganglia. In de sympathische en parasympathische neuronen worden verdikking, fragmentatie en hyperargentofilie waargenomen.

Het meest kenmerkende van diabetes mellitus is diabetische nefropathie: nodulaire glomerulosclerose en tubulaire nefrose. Andere aandoeningen, zoals diffuse en exsudatieve glomerulosclerose, arteriosclerose, pyelonefritis en necrotische papillitis, zijn niet specifiek voor diabetes mellitus, maar komen er veel vaker mee samen voor dan met andere aandoeningen.

Nodulaire glomerulosclerose (intercapillaire glomerulosclerose, syndroom van Kimmelstiel-Wilson) wordt gekenmerkt door ophoping van PAS-positief materiaal in het mesangium in de vorm van noduli langs de periferie van de takken van de glomerulaire capillaire lussen en verdikking van de capillaire basaalmembraan. Dit type glomerulosclerose is specifiek voor diabetes mellitus en correleert met de duur ervan. Diffuse glomerulosclerose wordt gekenmerkt door verdikking van de capillaire basaalmembraan van alle delen van de glomeruli, een afname van het lumen van de capillairen en hun occlusie. Men vermoedt dat diffuse glomerulosclerose vooraf kan gaan aan nodulaire glomeruli. Onderzoek van nierbiopten bij patiënten met diabetes mellitus stelt ons in de regel in staat een combinatie van veranderingen te detecteren die kenmerkend zijn voor zowel nodulaire als diffuse laesies.

Exsudatieve glomerulosclerose manifesteert zich door de ophoping van homogeen, fibrinoïde-achtig eosinofiel materiaal tussen het endotheel en de basale membraan van het kapsel van Bowman in de vorm van lipohyaliene kelken. Dit materiaal bevat triglyceriden, cholesterol en PAS-positieve polysacchariden.

Typisch voor tubulaire nefrose is de accumulatie van glycogeenhoudende vacuolen in epitheelcellen, voornamelijk in de proximale tubuli, en de afzetting van PAS-positief materiaal in hun cytoplasmatische membranen. De mate van expressie van deze veranderingen correleert met hyperglykemie en komt niet overeen met de aard van de tubulaire disfunctie.

Nefrosclerose is het gevolg van atherosclerotische en arteriolosclerotische laesies van kleine slagaders en arteriolen van de nieren en wordt, volgens autopsiegegevens, in 55-80% van de gevallen vastgesteld tegen een achtergrond van diabetes mellitus. Hyalinose wordt waargenomen in de efferente en afferente arteriolen van het juxtaglomerulaire apparaat. De aard van het pathologische proces verschilt niet van de overeenkomstige veranderingen in andere organen.

Necrotische papillitis is een relatief zeldzame acute vorm van pyelonefritis die wordt gekenmerkt door ischemische necrose van de nierpapillen en veneuze trombose tegen de achtergrond van een snel voortschrijdende infectie. Patiënten ontwikkelen koorts, hematurie, nierkoliek en voorbijgaande azotemie. Restanten van de nierpapillen worden vaak in de urine aangetroffen vanwege hun vernietiging. Necrotische papillitis ontwikkelt zich significant vaker bij patiënten met diabetes mellitus.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Symptomen diabetes mellitus

De meest voorkomende symptomen van diabetes mellitus zijn: osmotische diurese veroorzaakt door glucosurie, wat leidt tot frequent urineren, polyurie en polydipsie, wat kan leiden tot orthostatische hypotensie en uitdroging. Ernstige uitdroging veroorzaakt zwakte, vermoeidheid en veranderingen in de mentale toestand. Diabetes mellitus heeft symptomen die kunnen verschijnen en verdwijnen bij schommelingen in de glucosespiegel. Polyfagie kan gepaard gaan met de symptomen van diabetes, maar is meestal niet de belangrijkste klacht van patiënten. Hyperglykemie kan ook gewichtsverlies, misselijkheid, braken, visuele beperkingen en een aanleg voor bacteriële of schimmelinfecties veroorzaken.

Diabetes mellitus type 1 presenteert zich doorgaans met symptomatische hyperglykemie en soms diabetische ketoacidose. Sommige patiënten ervaren een langdurige maar voorbijgaande fase van bijna normale glucosewaarden (de "wittebroodswekenperiode") na het acute begin van de ziekte, als gevolg van een gedeeltelijk herstel van de insulinesecretie.

Diabetes mellitus type 2 kan zich presenteren met symptomatische hyperglykemie, maar vaker is de ziekte asymptomatisch en wordt de aandoening alleen ontdekt tijdens routinematig onderzoek. Sommige patiënten presenteren zich met initiële symptomen van diabetische complicaties, wat wijst op een lange voorgeschiedenis van de ziekte vóór de diagnose. Sommige patiënten ontwikkelen aanvankelijk een hyperosmolair coma, met name tijdens stressvolle periodes of bij verdere verstoring van het glucosemetabolisme door medicijnen zoals glucocorticoïden.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Vormen

Classificatie van diabetes mellitus en andere categorieën van verminderde glucosetolerantie

A. Klinische klassen

1. Diabetes mellitus:
   1. insuline-afhankelijk - type I;
   2. insuline-onafhankelijk - type II:
      • bij personen met een normaal lichaamsgewicht;
      • met obesitas.
2. Andere vormen, waaronder diabetes mellitus geassocieerd met bepaalde aandoeningen of syndromen:
   • ziekten van de alvleesklier;
   • ziekten van hormonale oorsprong;
   • aandoeningen veroorzaakt door medicijnen of chemicaliën;
   • veranderingen in insuline-receptoren;
   • bepaalde genetische syndromen;
   • gemengde staten.
3. Ondervoeding Diabetes (Tropisch):
   • alvleesklier;
   • pancreatogeen.
4. Verminderde glucosetolerantie (IGT):
   • bij personen met een normaal lichaamsgewicht;
   • met obesitas;
   • verminderde glucosetolerantie als gevolg van andere specifieke aandoeningen en syndromen.
5. Zwangerschapsdiabetes.

B. Geloofwaardige risicoklassen (personen met een normale glucosetolerantie, maar met een aanzienlijk verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes)

1. voorgeschiedenis van verminderde glucosetolerantie;
2. mogelijke aantasting van de glucosetolerantie.

Dit type diabetes wordt op zijn beurt onderverdeeld in twee subtypen: pancreasdiabetes en pancreatogene diabetes. De pathogenese van tropische varianten van de ziekte verschilt aanzienlijk van alle andere typen. De basis is een voedingstekort in de kindertijd.

Pancreasdiabetes wordt verder onderverdeeld in fibrocalculus en eiwitdeficiëntie. De eerste variant komt veel voor in India en Indonesië, voornamelijk bij mannen (3:1) en wordt gekenmerkt door de afwezigheid van ketose in aanwezigheid van diabetes type 1. Verkalkingen en diffuse fibrose van de klier zonder ontsteking worden aangetroffen in de pancreaskanalen van patiënten. Dit type ziekte wordt gekenmerkt door een lage insulinesecretie en glucagon en malabsorptiesyndroom. Het beloop van diabetes wordt vaak gecompliceerd door ernstige perifere somatische polyneuropathie. Ziektecompensatie wordt bereikt door toediening van insuline. De pathogenese van deze vorm wordt geassocieerd met overmatige consumptie van cyanidebevattende voedingsmiddelen (cassave, sorghum, gierst, bonen) tegen een achtergrond van een tekort aan eiwitrijk voedsel. De tweede variant van pancreasdiabetes wordt eiwitdeficiëntie genoemd (Jamaicaans). Het wordt veroorzaakt door een dieet met weinig eiwitten en verzadigd vet, komt voor tussen de leeftijd van 20 en 35 jaar en wordt gekenmerkt door een absoluut insulinetekort, insulineresistentie (insulinebehoefte is 2 U/kg) en gebrek aan ketose.

Pancreatogene diabetes wordt veroorzaakt door een overmatige inname van ijzer en de afzetting ervan in de alvleesklier, zoals tijdens de behandeling van thalassemie (frequente bloedtransfusies), het drinken van alcohol die in ijzeren containers is opgeslagen (veelvoorkomend bij de Bantoe-bevolking in Zuid-Afrika) en andere factoren die secundaire hemachromatose veroorzaken.

Samenvattend moet nogmaals benadrukt worden dat diabetes mellitus (naar analogie van hypertensie ) een syndroom is dat genetisch, pathofysiologisch en klinisch heterogeen is. Dit vereist een differentiële benadering, niet alleen bij het bestuderen van de pathogenese, maar ook bij de analyse van klinische manifestaties, de keuze van behandelmethoden, de beoordeling van het arbeidsvermogen van patiënten en de preventie van verschillende soorten diabetes.

Er zijn twee hoofdtypen diabetes mellitus (DM) - type 1 en type 2 - die op een aantal punten verschillen. De leeftijd waarop DM begint (juveniele of adulte diabetes mellitus) en het type behandeling (insulineafhankelijke of insulineonafhankelijke diabetes mellitus) zijn niet adequaat, omdat leeftijdsgroepen en behandelmethoden voor beide typen diabetes overlappen.

Type 1-diabetes

Diabetes mellitus type 1 (voorheen juveniele of insulineafhankelijke diabetes genoemd) wordt gekenmerkt door de afwezigheid van insulineproductie als gevolg van auto-immuunvernietiging van pancreascellen, waarschijnlijk veroorzaakt door omgevingsfactoren tegen een achtergrond van genetische aanleg. Diabetes mellitus type 1 ontwikkelt zich meestal in de kindertijd of adolescentie en was tot voor kort de meest voorkomende vorm die vóór de leeftijd van 30 jaar werd vastgesteld; het kan zich echter ook bij volwassenen ontwikkelen (latente auto-immuundiabetes bij volwassenen). Minder dan 10% van alle diabetesgevallen wordt veroorzaakt door diabetes type 1.

De pathogenese van auto-immuunvernietiging van pancreascellen omvat slecht begrepen interacties tussen predisponerende genen, autoantigenen en omgevingsfactoren. Predisponerende genen omvatten genen die behoren tot het major histocompatibility complex (MHC), met name HLADR3, DQB1*0201 en HLADR4, DQB 1*0302, die aanwezig zijn bij meer dan 90% van de patiënten met diabetes type 1. Predispositiegenen komen in sommige populaties vaker voor dan in andere, wat de prevalentie van diabetes type 1 in sommige etnische groepen (Scandinaviërs, Sardiniërs) verklaart.

Autoantigenen omvatten glutaminezuurdecarboxylase en andere cellulaire eiwitten. Men denkt dat deze eiwitten vrijkomen tijdens normale celvernieuwing of wanneer cellen beschadigd raken (bijvoorbeeld door infectie), en een immuunreactie activeren via mediatorcellen, wat leidt tot celvernietiging (insulitis). Glucagon-afscheidende alfacellen blijven onbeschadigd. Antilichamen tegen autoantigenen die in het bloed worden aangetroffen, zijn waarschijnlijk een reactie op (en niet de oorzaak van) celvernietiging.

Verschillende virussen (waaronder het coxsackievirus, rubellavirus, cytomegalovirus, Epstein-Barrvirus en retrovirussen) zijn in verband gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus type 1. Virussen kunnen cellen direct infecteren en vernietigen, maar ze kunnen ook indirecte celvernietiging veroorzaken door autoantigenen te onthullen, autoreactieve lymfocyten te activeren, moleculaire sequenties van autoantigenen na te bootsen die de immuunrespons stimuleren (moleculaire mimicry), of andere mechanismen.

Voeding kan ook een factor zijn. Het geven van zuivelproducten (met name koemelk en het melkeiwit caseïne) aan baby's, hoge nitraatgehaltes in drinkwater en onvoldoende inname van vitamine D zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op diabetes type 1. Vroege (< 4 maanden) of late (> 7 maanden) blootstelling aan plantaardige eiwitten en granen verhoogt de productie van antilichamen tegen de eilandjescellen. De mechanismen achter deze processen zijn nog niet bekend.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Classificatie van diabetes type I

Criteria	Kenmerkend
Klinische manifestaties	Juveniele vorm, komt vooral voor bij kinderen en adolescenten; insuline-afhankelijk
Etiologische factoren	Associatie met het HLA-systeem, verminderde immuunrespons op virussen met tropisme voor bètacellen
Pathogenese	Vernietiging van bètacellen, gebrek aan regeneratie
	Type 1a	Typ lb
Oorzaak	Virussen	Verminderde orgaanspecifieke immuniteit
Algemene prevalentie van diabetes, %	10	1
Insuline-afhankelijkheid	Beschikbaar	Beschikbaar
Vloer	De verhouding is gelijk	Vrouwen overheersen
Leeftijd	Tot 30 jaar oud	Elk
Combinatie met auto-immuunziekten	Niet beschikbaar	Vaak
Frequentie van detectie van antilichamen tegen eilandweefsel	Bij aanvang - 85%, na 1 jaar - 20%, naarmate de duur van de ziekte toeneemt - een neiging om te verdwijnen	Bij optreden - onbekend, na 1 jaar - 38%, antilichaamtiter is constant
Antilichaamtiter	1/250	1/250
Tijdstip van eerste detectie van eilandantilichamen	Virale infectie	Enkele jaren voordat diabetes zich ontwikkelde

Er is een klinische vorm van diabetes type II beschreven, veroorzaakt door de vorming van auto-antilichamen tegen insuline-receptoren in het lichaam (diabetes gecombineerd met acanthosis of lupus erythematodes). De pathogenese van essentiële diabetes type II is echter nog steeds onduidelijk. Er werd aangenomen dat er sprake was van een pathologie van insuline-afhankelijke weefselreceptoren, wat de afname van het biologische effect van insuline bij normale of verhoogde bloedspiegels zou kunnen verklaren. Een gedetailleerde studie van dit probleem in de jaren zeventig toonde echter aan dat er geen significante kwantitatieve veranderingen waren in weefselreceptoren of transformaties in de processen van hun binding aan insuline bij patiënten met diabetes. Momenteel wordt aangenomen dat het onvoldoende suikerverlagende effect van biologisch actieve endogene insuline bij diabetes type II blijkbaar te wijten is aan een genetisch defect in het postreceptorapparaat van insuline-afhankelijke weefsels.

In 1985 werd op aanbeveling van de WHO, naast de eerder geïdentificeerde vormen van diabetes, een andere klinische vorm in de classificatie opgenomen. Deze wordt veroorzaakt door ondervoeding, voornamelijk in tropische landen bij patiënten tussen de 10 en 50 jaar.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Type 2-diabetes

Diabetes mellitus type 2 (voorheen bekend als diabetes type 2 of niet-insulineafhankelijke diabetes) wordt gekenmerkt door een insulinesecretie die niet voldoet aan de behoeften van de patiënt. De insulinespiegels zijn vaak zeer hoog, vooral in een vroeg stadium van de ziekte, maar perifere insulineresistentie en een verhoogde glucoseproductie in de lever maken het onvoldoende om de glucosespiegels te normaliseren. De ziekte ontwikkelt zich meestal bij volwassenen en de incidentie neemt toe met de leeftijd. De glucosespiegels na de maaltijd zijn hoger bij ouderen dan bij jongeren, vooral na koolhydraatrijke maaltijden, en het duurt langer voordat de glucosespiegels weer normaal zijn, deels vanwege de toegenomen ophoping van visceraal/buikvet en de afname van spiermassa.

Diabetes type 2 wordt steeds vaker gezien bij kinderen vanwege de epidemische toename van obesitas bij kinderen: 40 tot 50% van de nieuw gediagnosticeerde diabetes bij kinderen is nu type 2. Meer dan 90% van de volwassen diabetespatiënten heeft diabetes type 2. Er zijn duidelijke genetische factoren die de ziekte bepalen, zoals blijkt uit de wijdverbreide prevalentie ervan bij etnische groepen (met name Amerikaanse indianen, latino's en Aziaten) en bij familieleden van diabetespatiënten. Er zijn geen genen geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van de meest voorkomende vormen van diabetes type 2.

De pathogenese is complex en nog niet volledig begrepen. Hyperglykemie ontwikkelt zich wanneer de insulinesecretie de insulineresistentie niet langer kan compenseren. Hoewel insulineresistentie kenmerkend is voor patiënten met diabetes type 2, zijn er ook aanwijzingen voor cellulaire disfunctie, waaronder een verstoorde fase 1-secretie als reactie op intraveneuze glucosestimulatie, een verhoogde pro-insulinesecretie en accumulatie van het amyloïde-polypeptide in de eilandjes. Bij insulineresistentie ontwikkelen dergelijke veranderingen zich doorgaans over een periode van jaren.

Obesitas en gewichtstoename zijn belangrijke determinanten van insulineresistentie bij diabetes type 2. Deze factoren hebben een genetische aanleg, maar hebben ook invloed op voeding, lichaamsbeweging en levensstijl. Vetweefsel verhoogt de vrije-vetzuurspiegel, wat het insulinegestimuleerde glucosetransport en de activiteit van spierglycogeensynthase kan verstoren. Vetweefsel functioneert ook als een endocrien orgaan en produceert talrijke factoren (adipocytokinen) die zowel gunstige (adiponectine) als ongunstige (tumornecrosefactor-a, IL6, leptine, resistine) effecten hebben op het glucosemetabolisme.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ]

Diagnostics diabetes mellitus

Diabetes mellitus wordt gekenmerkt door typische symptomen en tekenen, en de diagnose wordt bevestigd door het meten van de glucosespiegel. De meest effectieve metingen worden uitgevoerd na 8-12 uur vasten [nuchtere glycemie (FG)] of 2 uur na inname van een geconcentreerde glucoseoplossing [orale glucosetolerantietest (OGTT)]. OTT is gevoeliger voor het diagnosticeren van diabetes mellitus en verminderde glucosetolerantie, maar is ook duurder, minder gemakkelijk te gebruiken en minder reproduceerbaar dan OGTT. Daarom wordt OTT minder vaak gebruikt voor routinematige doeleinden, behalve voor de diagnose van zwangerschapsdiabetes en voor onderzoek.

In de praktijk worden diabetes mellitus of een verstoorde nuchtere glucosespiegel vaak gediagnosticeerd met behulp van willekeurige glucose- of geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c)-metingen. Een willekeurige glucosespiegel van meer dan 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) kan diagnostisch zijn, maar de waarden kunnen worden beïnvloed door recente voedselinname, dus is herhaald testen noodzakelijk; herhaald testen is mogelijk niet nodig als er symptomen van diabetes aanwezig zijn. De HbA1c-meting weerspiegelt de glucosespiegels van de afgelopen 2-3 maanden. Waarden boven 6,5 mg/dl duiden op abnormaal hoge glucosespiegels. De assays en referentiewaarden zijn echter niet gestandaardiseerd, waardoor de waarden vals hoog of laag kunnen zijn. Om deze redenen wordt HbA1c nog niet als even betrouwbaar beschouwd als TBT of GL voor het diagnosticeren van diabetes mellitus en dient het primair te worden gebruikt voor diabetesmonitoring en -controle.

Het bepalen van glucose in urine, een methode die voorheen veel werd gebruikt, wordt niet langer gebruikt voor diagnose of controle, omdat het noch gevoelig noch specifiek is.

Bij mensen met een hoog risico op diabetes type 1 (bijvoorbeeld familieleden of kinderen van mensen met diabetes type 1) kan worden getest op antilichamen tegen eilandcellen of glutaminezuurdecarboxylase-antilichamen, die voorafgaan aan het begin van de klinische manifestaties van de ziekte. Er zijn echter geen bewezen preventieve maatregelen voor de risicogroep, dus dergelijke tests worden meestal gebruikt voor onderzoeksdoeleinden.

Risicofactoren voor diabetes mellitus type 2 zijn onder meer een leeftijd van meer dan 45 jaar; overgewicht; een sedentaire levensstijl; een familiegeschiedenis van diabetes mellitus; een voorgeschiedenis van verstoorde glucoseregulatie; zwangerschapsdiabetes of de geboorte van een kind met een gewicht van meer dan 4,1 kg; een voorgeschiedenis van hypertensie of dyslipidemie; polycysteus-ovariumsyndroom; en een zwarte, Latijns-Amerikaanse of Indiaanse afkomst. Het risico op insulineresistentie bij patiënten met overgewicht (BMI 25 kg/m²) neemt toe bij een serumtriglyceridengehalte van 130 mg/dl (1,47 mmol/l); een triglyceriden/high-density lipoproteïne-ratio van 3,0. Deze patiënten dienen ten minste om de drie jaar te worden gescreend op diabetes mellitus met nuchtere glucosewaarden indien deze normaal zijn en ten minste jaarlijks indien er sprake is van verstoorde nuchtere glucosewaarden.

Alle patiënten met diabetes type 1 dienen 5 jaar na de diagnose gescreend te worden op diabetische complicaties; voor patiënten met diabetes type 2 begint de screening op complicaties al bij de diagnose. De voeten van patiënten dienen jaarlijks te worden onderzocht op afwijkingen in druk-, trillings-, pijn- of temperatuurwaarneming, die passen bij perifere neuropathie. Drukwaarneming kan het beste worden beoordeeld met een monofilament esthesiometer. De gehele voet, en met name de huid onder de middenvoetsbeentjes, dient te worden onderzocht op fissuren en tekenen van ischemie zoals ulceratie, gangreen, schimmelnagelinfectie, afwezige pols en haaruitval. Oftalmoscopisch onderzoek dient te worden uitgevoerd door een oogarts; het interval voor onderzoeken is controversieel, maar varieert van jaarlijks voor patiënten met bekende retinopathie tot elke drie jaar voor patiënten zonder retinopathie bij ten minste één onderzoek. Een urineuitstrijkje of 24-uurs urinetest is jaarlijks geïndiceerd om proteïnurie of microalbuminurie op te sporen, en creatinine dient te worden gemeten om de nierfunctie te beoordelen. Velen beschouwen elektrocardiografie als belangrijk bij de beoordeling van cardiovasculaire risico's. Lipidenprofielen moeten ten minste jaarlijks worden uitgevoerd. Indien er veranderingen worden geconstateerd, dient dit vaker te gebeuren.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ]

Behandeling diabetes mellitus

Diabetes mellitus wordt behandeld op basis van glucoseregulatie om de toestand van de patiënt te verbeteren en complicaties te voorkomen, terwijl hypoglykemieën tot een minimum worden beperkt. De behandeldoelen zijn het handhaven van glucosewaarden van 80 tot 120 mg/dl (4,4 tot 6,7 mmol/l) overdag en 100 tot 140 mg/dl (5,6 tot 7,8 mmol/l bij gebruik van thuisglucosemeting) 's nachts, en het handhaven van een HbA1c-waarde van minder dan 7%. Deze doelen kunnen worden aangepast voor patiënten bij wie strikte glucoseregulatie niet geschikt is: ouderen, patiënten met een korte levensverwachting, patiënten met terugkerende hypoglykemieën, met name patiënten die hypoglykemie niet onder woorden kunnen brengen, en patiënten die hypoglykemische symptomen niet kunnen communiceren (bijvoorbeeld jonge kinderen).

De belangrijkste elementen voor alle patiënten zijn voorlichting, aanbevelingen voor dieet en lichaamsbeweging en glucosemonitoring. Alle patiënten met diabetes type 1 hebben insuline nodig. Patiënten met diabetes type 2 met matig verhoogde glucosespiegels dienen te worden behandeld met dieet en lichaamsbeweging, gevolgd door één oraal hypoglycemisch middel, een tweede oraal middel indien aanpassing van de levensstijl onvoldoende is (combinatietherapie) indien nodig, en insuline indien twee of meer middelen de aanbevolen streefwaarden niet bereiken. Patiënten met diabetes type 2 met een significantere glucosestijging worden meestal gelijktijdig behandeld met aanpassing van de levensstijl en orale hypoglycemische middelen. Patiënten met een verstoorde glucoseregulatie dienen te worden voorgelicht over het risico op het ontwikkelen van diabetes en het belang van aanpassing van de levensstijl om diabetes te voorkomen. Zij dienen te worden gecontroleerd op het ontwikkelen van symptomen van diabetes of verhoogde glucosespiegels; optimale testintervallen zijn niet vastgesteld, maar een of twee keer per jaar is redelijk.

Patiëntenvoorlichting over de oorzaken van diabetes; dieettherapie; lichaamsbeweging; medicatie, zelfcontrole met een glucosemeter; symptomen en tekenen van hypoglykemie, hyperglykemie en diabetische complicaties is essentieel voor het optimaliseren van de behandeling. De meeste patiënten met diabetes type 1 kunnen leren hun eigen medicijndosering te berekenen. Voorlichting dient bij elk doktersbezoek en elke ziekenhuisopname te worden aangevuld. Formele diabetesvoorlichtingsprogramma's, meestal uitgevoerd door verpleegkundigen met een opleiding in diabetologie en voedingsdeskundigen, zijn vaak zeer effectief.

Een dieet op maat kan patiënten helpen glucoseschommelingen te beheersen en patiënten met diabetes type 2 te helpen overtollig gewicht te verliezen. Over het algemeen zouden alle diabetespatiënten een dieet moeten volgen met weinig verzadigd vet en cholesterol, een matige hoeveelheid koolhydraten en bij voorkeur vezelrijke volkorenproducten. Hoewel eiwitten en vetten bijdragen aan de calorie-inname van voedsel (en dus gewichtstoename of -verlies veroorzaken), hebben alleen koolhydraten een direct effect op de glucosespiegel. Een koolhydraatarm en vetrijk dieet verbetert de glucoseregulatie bij sommige patiënten, maar de veiligheid ervan op lange termijn is twijfelachtig. Patiënten met diabetes type 1 zouden hun insulinedosis moeten titreren door koolhydraten te tellen of door het voedselequivalentsubstitutiesysteem te gebruiken. Het tellen van de hoeveelheid koolhydraten in voedsel wordt gebruikt om de insulinedosis vóór de maaltijd te berekenen. Over het algemeen is 1 eenheid snelwerkende insuline nodig voor elke 15 gram koolhydraten in de maaltijd. Deze aanpak vereist gedetailleerde patiëntenvoorlichting en is het meest succesvol onder begeleiding van een diabetesdiëtist. Sommige experts raden aan om de glycemische index te gebruiken om onderscheid te maken tussen langzaam en snel verteerbare koolhydraten, hoewel anderen van mening zijn dat de index weinig nut heeft. Patiënten met diabetes type 2 moeten hun calorie-inname beperken, regelmatig eten, de vezelinname verhogen en geraffineerde koolhydraten en verzadigde vetten beperken. Sommige deskundigen adviseren ook om de eiwitinname te beperken tot minder dan 0,8 g/(kg/dag) om progressie naar vroege nefropathie te voorkomen. Consulten met een diëtist dienen de zorg van de arts aan te vullen; de patiënt en de persoon die het voedsel bereidt, dienen hierbij aanwezig te zijn.

Lichaamsbeweging moet worden gekenmerkt door een geleidelijke toename van de fysieke activiteit tot het maximale niveau voor de patiënt. Sommige deskundigen zijn van mening dat aerobe training beter is dan isometrische training om het lichaamsgewicht te verminderen en de ontwikkeling van angiopathie te voorkomen, maar krachttraining kan ook de glucoseregulatie verbeteren, dus alle vormen van lichaamsbeweging zijn gunstig. Hypoglykemie tijdens intensieve training kan de inname van koolhydraten vereisen, meestal 5 tot 15 gram sucrose of andere enkelvoudige suikers. Patiënten met bekende of vermoedelijke hart- en vaatziekten en diabetes mellitus wordt geadviseerd een inspanningstest te ondergaan voordat ze beginnen met trainen, en patiënten met diabetische complicaties zoals neuropathie en retinopathie moeten hun trainingsniveau verlagen.

Observatie

Diabetes mellitus kan onder controle worden gehouden door het meten van glucose-, HbA1c- en fructosaminewaarden. Zelfcontrole van de bloedglucose met capillair bloed uit een vinger, teststrips of een glucosemeter is het belangrijkst. Zelfcontrole wordt gebruikt om het dieet aan te passen en een therapeut te adviseren over het aanpassen van de dosering en het tijdstip van toediening van medicijnen. Er zijn veel verschillende apparaten voor het meten van glucose. Bijna allemaal vereisen ze een teststrip en een apparaat om de huid te prikken en een monster te nemen; de meeste worden geleverd met controlevloeistoffen die periodiek moeten worden gebruikt om de juiste kalibratie te bevestigen. De keuze van het apparaat hangt meestal af van de voorkeur, parameters en kenmerken van de patiënt, zoals de tijd die nodig is om een resultaat te verkrijgen (meestal 5 tot 30 seconden), de schermgrootte (grote displays zijn handig voor patiënten met een slecht gezichtsvermogen) en de noodzaak van kalibratie. Er zijn ook glucosemeters verkrijgbaar die testen mogelijk maken op minder pijnlijke plekken dan de vingertoppen (handpalm, schouder, buik, dij). Nieuwere apparaten kunnen glucose transcutaan meten, maar hun gebruik wordt beperkt door huidirritatie en verkeerde interpretatie; nieuwe technologieën kunnen de resultaten binnenkort betrouwbaarder maken.

Patiënten met een slechte glucoseregulatie, of wanneer een nieuw medicijn of een dosis van een bestaand medicijn wordt gestart, kan worden geadviseerd om zichzelf één keer (meestal 's ochtends op een lege maag) tot vijf of meer keer per dag te controleren, afhankelijk van de behoeften en mogelijkheden van de patiënt en de complexiteit van het behandelregime. Voor de meeste patiënten met diabetes type 1 is een test die minstens vier keer per dag wordt uitgevoerd, het meest effectief.

De HbA1c-waarden weerspiegelen de glucoseregulatie over de afgelopen 2-3 maanden en maken monitoring tussen doktersbezoeken mogelijk. HbA1c moet elk kwartaal worden gemeten bij patiënten met diabetes type 1 en ten minste jaarlijks bij patiënten met diabetes type 2 bij wie de glucosespiegel redelijk stabiel is (vaker wanneer de controle twijfelachtig is). Thuistestkits zijn nuttig voor patiënten die de instructies strikt kunnen opvolgen. De door HbA1c-waarden gesuggereerde controle wijkt soms af van de vastgestelde dagelijkse glucosewaarden vanwege foutief verhoogde of normale waarden. Foutief verhoogde waarden kunnen optreden bij nierfalen (ureum interfereert met de test), een lage omzet van rode bloedcellen (bij ijzer-, foliumzuur-, B12-deficiëntie-anemie), hoge doses aspirine en hoge bloedalcoholconcentraties. Foutief normale resultaten worden waargenomen bij een verhoogde omzet van rode bloedcellen, met name bij hemolytische anemieën, hemoglobinopathieën (bijv. HbS, HbC) of tijdens de behandeling van deficiëntie-anemieën.

Fructosamine, voornamelijk geglycosyleerd albumine maar ook andere geglycosyleerde eiwitten, weerspiegelt de glucoseregulatie gedurende de voorgaande 1-2 weken. Fructosaminemonitoring kan worden gebruikt bij de intensieve behandeling van diabetes mellitus en bij patiënten met hemoglobineafwijkingen of een hoge rode bloedcelturnover (wat leidt tot onjuiste HbA1c-waarden), maar wordt vaker gebruikt in onderzoeksomgevingen.

Glucosuriemonitoring is een relatieve indicator van hyperglykemie en kan alleen worden gebruikt wanneer bloedglucoseregulatie onmogelijk is. Omgekeerd wordt zelfmonitoring van ketonlichamen in de urine aanbevolen voor patiënten met diabetes mellitus type 1 die symptomen van ketoacidose ervaren, zoals misselijkheid of braken, buikpijn, koorts, verkoudheids- of griepachtige verschijnselen, of een extreem langdurige hyperglykemie (250 tot 300 mg/dl) tijdens zelfmonitoring van de glucosespiegel.

Het voorkomen

Er is geen behandeling om diabetes mellitus en de progressie ervan te voorkomen. Bij sommige patiënten kunnen azathioprine, glucocorticoïden en ciclosporine remissie van diabetes type 1 induceren, waarschijnlijk door de auto-immuunvernietiging van β-cellen te onderdrukken. Toxiciteit en de noodzaak van levenslange behandeling beperken echter het gebruik ervan. Bij sommige patiënten verlaagt kortdurende behandeling met anti-POP monoklonale antilichamen de insulinebehoefte gedurende ten minste 1 jaar bij recent ontstane ziekte door de auto-immuun T-celrespons te onderdrukken.

Diabetes type 2 kan worden voorkomen door veranderingen in levensstijl. Gewichtsverlies van 7% van het lichaamsgewicht in combinatie met matige fysieke activiteit (bijv. 30 minuten wandelen per dag) kan het risico op diabetes bij mensen met een hoog risico met meer dan 50% verlagen. Metformine verlaagt ook het risico op diabetes bij patiënten met een verminderde glucoseregulatie. Matige alcoholconsumptie (5-6 glazen per week), behandeling met ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers, statines, metformine en acarbose kunnen ook een preventief effect hebben, maar vereist nader onderzoek voordat preventief gebruik wordt aanbevolen.

Diabetes mellitus en de kans op complicaties kunnen worden verminderd door een strikte controle van de glucosespiegel, namelijk een HbA1c-waarde < 7,0%, controle van hypertensie en lipideniveaus.

[ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Prognose

Een deskundig oordeel over de arbeidsgeschiktheid van patiënten met diabetes mellitus en een correcte inschatting van hun klinische en arbeidsprognose zijn gebaseerd op een combinatie van medische, sociale en psychologische factoren. Deze factoren bepalen de uitvoering van het medisch en arbeidskundig onderzoek. Medische factoren zijn onder andere het type diabetes, de ernst (de aanwezigheid en aard van complicaties) en bijkomende ziekten; sociale factoren zijn onder andere het hoofdberoep van de patiënt, de aard en omstandigheden van het werk, het vermogen om een dieet te volgen, werkervaring, opleidingsniveau, leefomstandigheden en slechte gewoonten; psychologische factoren zijn onder andere de houding ten opzichte van het werk, relaties op het werk, de houding ten opzichte van de patiënt binnen het gezin, het vermogen om zelfstandig een baan te vinden in overeenstemming met de gezondheidstoestand, enz.

De formulering van de klinische expertdiagnose moet de belangrijkste klinische manifestaties van de ziekte weerspiegelen. De volgende formuleringen kunnen als voorbeeld dienen.

• Diabetes mellitus type I (insuline-afhankelijk), ernstige vorm, labiel beloop; retinopathie stadium II, nefropathie stadium IV, neuropathie (matige distale polyneuropathie).
• Matige diabetes mellitus type II (niet-insuline-afhankelijk); stadium I retinopathie, neuropathie (lichte distale polyneuropathie).

Het vermogen van patiënten met diabetes mellitus type I en II om te werken wordt beïnvloed door de ernst van de ziekte, het type hypoglycemische therapie en door microangiopathieën veroorzaakte disfuncties van het gezichtsvermogen, de nieren en het zenuwstelsel.

Indicaties voor verwijzing naar de VTEK

De volgende indicaties worden als voldoende beschouwd voor verwijzing naar de VTEK:

• ernstige vorm van diabetes mellitus, zowel insuline-afhankelijk als insuline-onafhankelijk, gekenmerkt door verschijnselen van microangiopathie met aanzienlijke aantasting van de functies van het gezichtsorgaan, de nieren, het zenuwstelsel of een labiel beloop (frequente hypoglycemische toestanden en ketoacidose);
• de aanwezigheid van negatieve factoren op het werk (aanzienlijke fysieke of neuropsychische stress; werk in verband met het besturen van transportmiddelen, op hoogte, in de buurt van een transportband; contact met vasculaire gifstoffen, trillingen, lawaai);
• de onmogelijkheid om werk te vinden zonder dat de kwalificaties afnemen of de omvang van de productieactiviteiten afneemt.

Patiënten worden doorverwezen naar de VTEK na een klinisch onderzoek op de therapeutische of gespecialiseerde afdelingen van ziekenhuizen, op de endocrinologieafdelingen van apotheken, waarbij zij een gedetailleerd uittreksel van de medische geschiedenis en het ingevulde formulier nr. 88 bij zich hebben.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ]

Criteria voor het bepalen van de staat van arbeidsvermogen

Invaliditeitsgroep I is ingesteld voor patiënten met ernstige diabetes mellitus met uitgesproken manifestaties van microangiopathie met significante functiebeperking: retinopathie stadium III (blindheid aan beide ogen), neuropathie in de vorm van significant uitgesproken bewegingsstoornissen (scherpe parese), ataxie, sensorische en vegetatieve stoornissen, evenals diabetische encefalopathie en organische veranderingen in de psyche; nefropathie stadium V, met een neiging tot hypoglycemie, diabetisch coma. Deze patiënten vereisen constante zorg.

Invaliditeitsgroep II is gedefinieerd voor patiënten met ernstige diabetes mellitus, die gepaard gaat met uitgesproken manifestaties van microangiopathie en minder uitgesproken functionele stoornissen: retinopathie stadium II, neuropathie in de vorm van uitgesproken bewegingsstoornissen (uitgesproken parese), ataxie, sensorische stoornissen, evenals aanhoudende organische veranderingen in de psyche, nefropathie stadium IV. Dergelijke patiënten hebben geen constante zorg nodig. In sommige gevallen wordt groep II voorgeschreven aan patiënten met ernstige diabetes mellitus met matige of zelfs initiële manifestaties van microangiopathie in het visuele orgaan (retinopathie stadia 0, I, II), zenuwstelsel (in de vorm van matig uitgesproken motorische, sensorische, vegetatieve stoornissen), wanneer de ernstige vorm wordt veroorzaakt door een labiel beloop (werkelijk labiel of een behandelingsdefect - ontoereikende insulinedosis) met chaotische afwisseling van hypo- en hyperglycemische coma's of ketoacidose, voor de periode van correctie van insulinetherapie en passende langetermijnobservatie.

Invaliditeitsgroep III is gedefinieerd voor patiënten met matige diabetes type I bij aanwezigheid van matige of zelfs initiële manifestaties van microangiopathie in het visuele orgaan (retinopathie stadium I), het zenuwstelsel (neuropathie in de vorm van matig tot uiting komende motorische sensorische, vegetatieve stoornissen en organische veranderingen in de psyche), de nieren (nefropathie stadia I-III), zelfs zonder hun klinische manifestaties, op voorwaarde dat er contra-indicatieve factoren zijn in het werk van de patiënt in het hoofdberoep (werk gerelateerd aan het besturen van transportmiddelen, het verblijven in de buurt van bewegende mechanismen, met elektrische apparaten, enz.), en rationeel werk een afname van de kwalificaties of een aanzienlijke afname van de omvang van de productieactiviteit met zich meebrengt. Tegelijkertijd is voor jongeren invaliditeitsgroep III ingesteld voor de periode van omscholing en het verwerven van een nieuw beroep; voor personen die revalidatiemaatregelen weigeren (ouder dan 46 jaar) is invaliditeitsgroep III ingesteld met een aanbeveling voor rationeel werk en overplaatsing naar een andere baan.

Bij ernstige diabetes mellitus type I met een labiel beloop zonder neiging tot frequente coma's, bij personen die intellectueel werk verrichten (arts, ingenieur, accountant) en een positieve houding ten opzichte van het werk hebben, met aanvankelijke of zelfs matige manifestaties van microangiopathie bij afwezigheid van gecontra-indiceerde factoren in hun werk, kan in sommige gevallen een invaliditeitsgroep III worden vastgesteld met een aanbeveling om de hoeveelheid werk te verminderen en de voorwaarden te scheppen voor een correct behandelingsregime.

Patiënten met lichte tot matige diabetes mellitus type I en II, bij afwezigheid van functionele stoornissen van organen, systemen en gecontra-indiceerde factoren in het werk, worden erkend als valide. Sommige beperkingen in het werk (vrijstelling van nachtdiensten, zakenreizen, extra belasting) kunnen worden verstrekt door de VKK van medische en preventieve instellingen. De meest voorkomende redenen voor de discrepantie tussen de deskundige beslissingen van de VTEK en de consultatieve en deskundige adviezen van het CIETIN zijn onnauwkeurige diagnostiek als gevolg van onvolledig onderzoek van patiënten in medische en preventieve instellingen; onderschatting van pathomorfologische en functionele stoornissen; onderschatting van de aard van het uitgevoerde werk en de werkomstandigheden. De genoemde diagnostische en deskundige fouten leiden vaak tot een onjuiste professionele oriëntatie van patiënten, tot aanbevelingen voor gecontra-indiceerde soorten en omstandigheden van werk.

Voor jonge patiënten met diabetes mellitus is beroepsoriëntatie vanaf de schoolleeftijd wenselijk. Personen met een beperking in groep III hebben toegang tot beroepen met mentale arbeid die gepaard gaan met matige neuropsychische stress, evenals tot beroepen met lichte of matige fysieke belasting.

Personen met een beperking uit groep I kunnen arbeid verrichten in speciaal daarvoor gecreëerde omstandigheden (speciale werkplaatsen, speciale afdelingen), in ondernemingen waar zij vóór hun arbeidsongeschiktheid werkten, rekening houdend met hun beroepsvaardigheden, of thuis.

Bij de tewerkstelling van patiënten met diabetes mellitus dient rekening te worden gehouden met de medische, sociale en psychologische factoren en met het vermogen van de patiënt om zich aan een dieet te houden en hypoglycemische medicijnen te gebruiken, conform de medische en fysiologische classificatie van het werk naar ernst.

Moderne diagnostiek, adequate diabetestherapie, apotheekobservatie en rationeel werk zorgen ervoor dat patiënten kunnen blijven werken, voorkomen mogelijke complicaties en dragen bij aan het voorkomen van arbeidsongeschiktheid en het behoud van personeel in de productie. Er moet rekening mee worden gehouden dat het aanbod aan beschikbare banen voor patiënten met diabetes type 2 veel breder is dan voor patiënten met diabetes type 1.

[ 80 ], [ 81 ]