Waarom niet-rokende longkankerpatiënten slechtere resultaten?

Onderzoekers van University College London (UCL), het Francis Crick Institute en AstraZeneca hebben de reden ontdekt waarom gerichte behandelingen voor niet-kleincellige longkanker niet werken bij sommige patiënten, vooral bij degenen die nooit gerookt hebben.

Onderzoek gepubliceerd in Nature Communications toont aan dat longkankercellen met twee specifieke genetische mutaties een grotere kans hebben om hun genomische belasting te verdubbelen, wat hen helpt de behandeling te overleven en kanker te ontwikkelen. Zijn stabiliteit.

In Groot-Brittannië is longkanker de derde meest voorkomende vorm van kanker en de belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker. Ongeveer 85% van de longkankerpatiënten heeft niet-kleincellige longkanker (NSCLC), en het is het meest voorkomende type bij patiënten die nooit hebben gerookt. Afzonderlijk beschouwd is longkanker bij “nooit-rokers” de vijfde belangrijkste doodsoorzaak door kanker wereldwijd.

De meest voorkomende genetische mutatie die bij NSCLC wordt aangetroffen, bevindt zich in het gen voor de epidermale groeireceptor (EGFR), waardoor kankercellen sneller kunnen groeien. Het wordt aangetroffen bij ongeveer 10-15% van de NSCLC-gevallen in Groot-Brittannië, vooral bij patiënten die nooit hebben gerookt.

De overleving hangt af van het stadium van de kanker, en slechts ongeveer een derde van de patiënten met stadium IV NSCLC en een EGFR-mutatie overleeft drie jaar.

Longkankerbehandelingen die zich richten op deze mutatie, bekend als EGFR-remmers, zijn al meer dan 15 jaar beschikbaar. Hoewel de kankertumoren van sommige patiënten krimpen bij gebruik van EGFR-remmers, reageren andere patiënten, vooral degenen die een extra mutatie in het p53-gen hebben (dat een rol speelt bij de onderdrukking van tumoren), niet op de behandeling en hebben ze veel slechtere overlevingskansen. Maar wetenschappers en artsen kunnen nog steeds niet verklaren waarom dit gebeurt.

Om het antwoord te vinden, hebben onderzoekers de gegevens opnieuw geanalyseerd uit onderzoeken met de nieuwste EGFR-remmer, osimertinib, ontwikkeld door AstraZeneca. Ze keken naar baselinescans en de eerste vervolgscans die werden uitgevoerd na enkele maanden behandeling bij patiënten met een EGFR-mutatie of met een EGFR- en p53-mutatie.

Het team vergeleek elke tumor op scans, veel groter dan wat in het oorspronkelijke onderzoek werd gemeten. Ze ontdekten dat bij patiënten met alleen EGFR-mutaties alle tumoren krompen als reactie op de behandeling. Maar bij patiënten met beide mutaties krompen sommige tumoren, terwijl andere groter werden, wat bewijs leverde voor een snelle resistentie tegen het medicijn. Dit soort respons, waarbij sommige maar niet alle kankergebieden krimpen als reactie op een medicamenteuze behandeling bij één enkele patiënt, staat bekend als een 'gemengde respons' en vormt een uitdaging voor oncologen die voor patiënten met kanker zorgen.

Om te onderzoeken waarom sommige tumoren bij deze patiënten gevoeliger waren voor resistentie tegen geneesmiddelen, bestudeerde het team vervolgens een muismodel met zowel EGFR- als p53-mutaties. Ze ontdekten dat binnen de resistente tumoren bij deze muizen veel meer kankercellen hun genomische lading hadden verdubbeld, waardoor ze extra kopieën kregen van al hun chromosomen.

De onderzoekers behandelden vervolgens in het laboratorium longkankercellen, sommige met slechts één EGFR-mutatie en andere met beide mutaties, met een EGFR-remmer. Ze ontdekten dat na vijf weken blootstelling aan het medicijn een aanzienlijk hoger percentage cellen met de dubbele mutatie en dubbele genomische belasting zich had uitgebreid tot nieuwe cellen die resistent waren tegen het medicijn.

Professor Charles Swanton, van University College London en het Francis Crick Institute, zei: "We hebben aangetoond waarom het hebben van een p53-mutatie geassocieerd is met een slechtere overleving bij patiënten met niet-rokengerelateerde longkanker, wat een combinatie is van EGFR en p53-mutaties die genoomduplicatie mogelijk maken. Dit verhoogt het risico op het ontwikkelen van medicijnresistente cellen door chromosoominstabiliteit."

Patiënten met niet-kleincellige longkanker worden al getest op EGFR- en p53-mutaties, maar er bestaat momenteel geen standaardtest om de aanwezigheid van duplicaties van het hele genoom te detecteren. Onderzoekers onderzoeken al manieren om een diagnostische test voor klinisch gebruik te ontwikkelen.

Dr. Crispin Highley, van University College London en oncoloog-consulent aan het University Hospital London, zei: "Zodra we patiënten met EGFR- en p53-mutaties kunnen identificeren waarvan de tumoren volledige genoomduplicaties vertonen, zullen we deze patiënten selectiever kunnen behandelen. Dit zou een intensievere surveillance kunnen betekenen, vroege radiotherapie of ablatie om resistente tumoren aan te pakken, of vroeg gebruik van combinaties van EGFR-remmers zoals osimertinib met andere geneesmiddelen, waaronder chemotherapie."