Het mechanisme van omzetting van "goede" lipoproteïne in "slechte" is opgehelderd

Amerikaanse wetenschappers van het National Laboratory Lawrence Berkeley eindelijk ontdekt hoe een eiwit - transporter van cholesterolesters (CETP) zorgt voor de cholesterol transfer van de "goede" high-density lipoprotein cholesterol (HDL ) naar "slechte" low-density lipoprotein (het LDL). Dit opent nieuwe wegen voor het ontwerpen van veiligere en effectievere CETP-remmers van een nieuwe generatie die de ontwikkeling van hart- en vaatziekten zou kunnen voorkomen.

(1) CETP penetreert de HDL. (2) Vorming van poriën aan beide uiteinden van de CETP. (3) De poriën passen in de holte in de CETP, waarbij ze een kanaal vormen voor de overdracht van cholesterol (4), wat leidt tot een afname in HDL in grootte. (Illustratie Gang Ren / Berkeley Lab.)

Hij leidt het onderzoeksteam, dat voor het eerst de structurele weergave van CETP-interacties met HDL's en LDL's, Gan Ren, een expert in elektronenmicroscopie en een materialist van het Lawrence Lab in Berkeley registreerde. De structurele kaarten en structurele analyse verkregen door haar bevestigen de hypothese dat cholesterol wordt overgebracht van HDL's naar LDL's door een tunnel die door het centrum van het CETP-molecuul gaat.

Volgens de onderzoekers is CETP een klein (53 kDa) asymmetrisch molecuul dat lijkt op een banaan met een wigvormig N-terminaal domein en een bolvormig C-terminaal domein. Wetenschappers hebben ontdekt dat het N-terminaal HDL binnendringt, terwijl het C-terminaal interageert met LDL. Structurele analyse stelde hen in staat een hypothese voor te stellen dat deze drievoudige interactie in staat is om een inspanning te genereren die de terminals verdraait en poriën vormt aan beide uiteinden van de CETP. De poriën paren op hun beurt weer aan met de centrale holte in het CETP-molecuul en vormen een tunnel, die dient als een soort aquaduct voor de verplaatsing van cholesterol uit HDL.

De resultaten van het werk zijn gepubliceerd in het tijdschrift Nature Chemical Biology.

Hart- en vaatziekten (voornamelijk atherosclerose) blijven de belangrijkste oorzaak van vroege sterfte in de VS en de wereld. Verhoogde niveaus van LDL-cholesterol en (of) afgenomen - HDL-cholesterol in het bloedplasma, van hun kant, zijn de belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van hartfalen. Dat is de reden waarom het creëren van effectieve CETP-remmers een zeer populaire farmacologische benadering is geworden voor de behandeling van cardiovasculaire ziekten. Maar ondanks de hoogste klinische belangstelling voor CETP, tot op de dag van vandaag, is er weinig bekend over het mechanisme van de cholesteroloverdracht tussen lipoproteïnen. Het bleef onduidelijk, zelfs precies hoe CETP zich aan deze lipoproteïnen bindt.

Dhr. Ren legt uit dat het heel moeilijk is om de mechanismen van CETP te bestuderen met behulp van standaard structurele en beeldvormingsmethoden, omdat interactie met CETP de grootte, vorm en zelfs samenstelling van lipoproteïnen, met name HDL, verandert. Zijn team was succesvol dankzij de negatieve techniek voor contrastelektronenmicroscopie, waarvan het geoptimaliseerde protocol werd ontwikkeld door de wetenschapper en zijn collega's om te laten zien hoe CETP interageert met bolvormige deeltjes van HDL en LDL. Een speciale techniek voor het verwerken van de resulterende beelden maakte de creatie van een driedimensionale reconstructie van het CETP-molecuul en het CETP-HDL-adduct mogelijk. Modellering van de dynamiek van het systeem maakte het mogelijk om de moleculaire mobiliteit van CETP te berekenen en de veranderingen te voorspellen die gepaard gaan met cholesteroloverdracht.

Volgens Gan Jen schetst het algemeen geschetste model het mechanisme waardoor de overdracht van cholesterol plaatsvindt. Dit is echt een belangrijke stap in de richting van de ontwikkeling van een rationeel ontwerp van CETP-remmers van een nieuwe generatie voor de behandeling van hart- en vaatziekten.