APOE4-gen gekoppeld aan de vroege ziekte van Alzheimer
Laatst beoordeeld: 14.06.2024
Alle iLive-inhoud wordt medisch beoordeeld of gecontroleerd op feiten om zo veel mogelijk feitelijke nauwkeurigheid te waarborgen.
We hebben strikte richtlijnen voor sourcing en koppelen alleen aan gerenommeerde mediasites, academische onderzoeksinstellingen en, waar mogelijk, medisch getoetste onderzoeken. Merk op dat de nummers tussen haakjes ([1], [2], etc.) klikbare links naar deze studies zijn.
Als u van mening bent dat onze inhoud onjuist, verouderd of anderszins twijfelachtig is, selecteert u deze en drukt u op Ctrl + Enter.
In een recente studie gepubliceerd in Nature Medicine onderzochten onderzoekers de impact van APOE4 (afkorting van apolipoproteïne E4) homozygotie op de ziekte van Alzheimer (AD) met behulp van pathologische, klinische, en biomarkeranalyse. Ze ontdekten dat APOE4-homozygoten AD-pathologie en verhoogde niveaus van AD-biomarkers vertonen vanaf de leeftijd van 55 jaar, wat een duidelijke variant van AD en een nieuw doelwit voor therapie vertegenwoordigt.
De ziekte van Alzheimer (AD) wordt in verband gebracht met zowel zeldzame als veel voorkomende genetische varianten die bijdragen aan de pathogenese ervan. Mutaties in genen zoals APP, PSEN1 en PSEN2 veroorzaken autosomaal dominante AD (ADAD) met vroege aanvang, terwijl meerdere andere genen het risico op sporadische AD verhogen. APOE is een significante genetische risicofactor, waarbij APOE4-homozygoten een significant hoger risico op AD-dementie hebben in vergelijking met heterozygoten of niet-dragers. De voorspelbaarheid van het optreden van symptomen bij APOE4-homozygoten is echter niet grondig onderzocht. De voorspelbare opeenvolging van pathologische, biomarker- en klinische veranderingen bij genetisch bepaald astma geeft informatie over de pathofysiologie van astma. Hoewel eerdere studies de invloed van APOE op biomarkerveranderingen hebben beoordeeld, hebben weinigen het effect van gendosering op astma-biomarkercategorieën in APOE4-homozygoten geanalyseerd. Het begrijpen van deze genetische invloeden kan helpen bij de ontwikkeling van geïndividualiseerde preventiestrategieën en behandelmethoden voor astma.
Het doel van deze studie was daarom om de pathologische, klinische en biomarkerveranderingen bij individuen met APOE4-homozygotie te evalueren om te bepalen of ze kunnen worden geclassificeerd als een apart type genetisch bepaalde dementie, die mogelijk een van de meest voorkomende monogene ziekten vertegenwoordigt.
In dit onderzoek zijn twee afzonderlijke bronnen van menselijke gegevens gebruikt:
- neurpathologisch onderzoek met behulp van gegevens van hersendonoren van het National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) (n = 3.297), en
- in vivo analyse van vijf klinische cohorten met verschillende biomarkers (n = 10.039).
De studie omvatte personen van NACC met neuropathologische evaluatie, APOE-haplotypegegevens, klinische evaluatie en informatie over de leeftijd waarop de ziekte begon. Bovendien omvatten de vijf klinische cohorten gegevens van het Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, de A4 Study, de ALFA Study, de Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry en het OASIS3 Project. Deze cohorten omvatten een verscheidenheid aan biomarkers, waarbij de nadruk lag op preklinische AD. Alle beschikbare gegevens over de klinische diagnose en het APOE-haplotype werden voor de deelnemers gebruikt.
Als onderdeel van de biochemische analyse werden metingen van biovloeistoffen uitgevoerd bij 1.665 deelnemers uit drie locaties. Elecsys-technologie werd gebruikt om hersenvocht (CSF) Aβ1–42 en pTau181 en SIMOA (afkorting van single molecule array) te analyseren op plasma pTau en NfL. Op drie locaties waren geen Aβ1–40-metingen beschikbaar en de Aβ1–42- of Aβ1–40-ratio was niet opgenomen.
Bij beeldvorming van de hersenen werd het volume van de hippocampus beoordeeld met behulp van T1-gewogen MRI (magnetic resonance imaging) bij 5.108 deelnemers. Daarnaast werd bij 7.490 deelnemers amyloïde PET-beeldvorming (positronemissietomografie) uitgevoerd met behulp van verschillende tracers, en ondergingen 1.267 deelnemers tau-PET-beeldvorming met flortaucipir.
Bovendien werd in het onderzoek gebruik gemaakt van verschillende statistische methoden, waaronder chikwadraattoetsen, Kruskal-Wallis-toetsen, paarsgewijze vergelijkingen, Kaplan-Meier-overlevingsanalyse, Cox-regressiemodel en de t-toets van Welch.
In postmortemgegevens vertoonden APOE4-homozygoten consistent hoge of matige scores voor veranderingen in AD-neuropathologie in alle leeftijdsgroepen. In vivo biomarkeranalyse toonde aan dat APOE4-homozygoten significant hogere niveaus van abnormale biomarkers hebben vergeleken met APOE3-homozygoten, beginnend op de leeftijd van 55 jaar, met een bijna volledige resolutie van abnormale biomarkerniveaus op de leeftijd van 65 jaar.
APOE4-homozygoten vertonen eerder begin van symptomen van de ziekte van Alzheimer (AD), milde cognitieve stoornissen, dementie en overlijden vergeleken met APOE3-homozygoten. De voorspelbaarheid van het tijdstip tot het optreden van symptomen bij homozygoten voor APOE4 is vergelijkbaar met die bij personen met mutaties in het PSEN1-gen en het syndroom van Down.
AD-biomarkers in APOE4-homozygoten vertoonden vroege afwijkingen, met veranderingen in de Aβ1-42-eiwitniveaus in het hersenvocht (CSF) en Centiloid-scores tot 50 jaar oud. Verhogingen van de gefosforyleerde tau-niveaus (pTau) in hersenvocht en plasma werden begin jaren vijftig waargenomen, ongeveer 10-15 jaar vóór het begin van de symptomen. De eiwitniveaus van de lichte keten van neurofilamenten stegen dramatisch, wat wijst op neurodegeneratie, terwijl de atrofie van de hippocampus eerder begon, wat een duidelijk traject suggereert voor APOE4-gerelateerde biomarkers. Geïntegreerde modellering bracht overeenkomsten aan het licht in biomarkerveranderingen tussen homozygoten voor APOE4, ADAD en Down-syndroom, met opmerkelijke verschillen in hippocampale atrofie. Veranderingen in biomarkers in het stadium van AD-dementie vertoonden geen significante verschillen tussen APOE-haplotypes, wat wijst op consistentie van de pathologie, ongeacht genotype en leeftijd. Bovendien werden bij APOE3- en APOE4-heterozygoten duidelijke gendoseringseffecten gevonden op neuropathologie, cognitieve veranderingen, leeftijd bij overlijden en biomarkerprofielen.
Ondanks de uitgebreide analyse van APOE4-homozygoten wordt het onderzoek beperkt door vertekening die wordt veroorzaakt door gemakssteekproefselectie, evenals door variabiliteit tussen datasets, gebrek aan gegevens over Aβ1-40-niveaus, cross-sectioneel ontwerp en demografische gegevens van overwegend blanke deelnemers. In de toekomst zal het een prioriteit zijn om diverse populaties te betrekken bij onderzoeken om de impact van APOE4 op het AD-risico volledig te begrijpen.
Concluderend levert het onderzoek overtuigend bewijs dat APOE4-homozygoten een duidelijke genetische manifestatie van de ziekte van Alzheimer vertegenwoordigen. Deze bevinding heeft aanzienlijke gevolgen voor de volksgezondheid, de praktijk van genetische counseling voor dragers en de richting van toekomstige onderzoeksinitiatieven.