Behandeling van obesitas door NMDA-receptorremming gericht op GLP-1

In een recent onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Nature hebben onderzoekers een nieuw bimodaal medicijn ontwikkeld, MK-801, dat met succes obesitas, hyperglykemie en dyslipidemie behandelt in muismodellen met metabole ziekten door N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptorantagonisme te combineren met glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1)-receptorantagonisme.

De NMDA-receptor is een belangrijk ionkanaal in de hersenen dat de homeostase van het lichaamsgewicht beïnvloedt. Obesitas wordt geassocieerd met glutamaterge neurotransmissie en synaptische plasticiteit, gemedieerd door NMDA-receptoren.

Bij muizen leidt de remming van de NMDA-receptorfunctie in de hersenstam tot een hogere voedselconsumptie op korte termijn, maar antagonisme van deze receptoren in de hypothalamus zorgt voor een lagere voedselconsumptie en een lager lichaamsgewicht.

NMDA-receptorremmers zoals MK-801 en memantine veroorzaken gewichtsverlies bij ratten en een verminderde inname van smakelijk voedsel bij knaagdieren en primaten. Deze antagonisten onderdrukken ook eetbuien bij mensen.

In dit overzicht hebben onderzoekers een nieuwe verbinding MK-801 ontwikkeld, die een kleine moleculaire antagonist combineert met een peptide-agonist voor de behandeling van obesitas.

MK-801 levert een kleine ionotrope receptormodifier die zich richt op de G-proteïne-gekoppelde receptor. Om problemen te voorkomen die gepaard gaan met niet-specifieke blokkade van NMDA-receptoren, ontwikkelde het team een peptide-gebaseerde medicijncombinatie bestaande uit de NMDA-receptorremmer MK-801 en een GLP-1-analoog.

Ze gebruikten een reduceerbare disulfidebinding om redoxgevoelige mechanismen te ontwikkelen die de intracellulaire afgifte van MK-801 verzekeren, wat summatieve cellulaire GLP-1-agonist- en NMDA-antagonistactiviteit mogelijk maakt.

De onderzoekers ontwikkelden MK-801 door de peptiden te splitsen en te zuiveren na de productie van de disulfidelinker en beoordeelden het vermogen van de verbinding om protractie over te brengen. Ze functionaliseerden de disulfidelinker na reactie met een aminebevattend medicijn.

Ze werden in vitro beoordeeld met behulp van reversed-phase ultra-performance liquid chromatography (UPLC) en bioluminescentieresonantie-energieoverdrachtstests (BRET).

Er zijn ook conjugaten ontwikkeld die verschillende peptide-analogen bevatten, waaronder peptide YY (PYY), glucose-insulinotroop peptide (GIP) en een GIP/GLP-1 co-agonist. Deze conjugaten kunnen de effectiviteit van gewichtsverlies verbeteren.

De onderzoekers onderzochten de glucometabolische eigenschappen van MK-801 in een db/db diabetisch muismodel en mannelijke Sprague-Dawley (SD) ratten van beide geslachten. Ze bestudeerden het nadelige profiel van MK-801-GLP-1, met name de effecten op hyperthermie en hyperlocomotie.

Ze voerden metabole fenotypering en indirecte calorimetriestudies uit met DIO C57BL/6J-muizen. Na dosisbepaling beoordeelden ze de in vivo metabole effecten door MK-801-GLP-1 te vergelijken met MK-801-therapie en -vehikels.

Het team bevestigde de werkzaamheid van MK-801-GLP-1 bij het reguleren van de energiebalans door het normaliseren van het lichaamsgewicht en de vetmassa vergeleken met leeftijdsgenoten.

Ze voerden vergelijkende transcriptoomstudies uit om de effecten van het conjugaat op de hersenstam en het mesolimbische beloningssysteem te bepalen. Het significante verschil in gewichtsverlies tussen de twee behandelingen kan de interpretatie van veranderingen in transcriptionele regulatie compliceren.

Dagelijkse subcutane injecties met MK-801 resulteerden in dosisafhankelijke verminderingen van de voedselinname en het lichaamsgewicht. Chronische therapie daarentegen verhoogde hyperthermie en hyperlocomotie, waardoor het ongeschikt was voor obesitasbehandeling.

In verschillende knaagdiermodellen van metabole ziekten en obesitas corrigeerde behandeling met de MK-801-GLP-1-combinatie obesitas, diabetes en dyslipidemie aanzienlijk.

Aanzienlijke verschillen in de proteomische en transcriptomische reacties van hypothalamische cellen geassocieerd met synaptische plasticiteit en glutamaterge transmissie geven aan dat het conjugaat neurostructurele veranderingen kan induceren in neuronen die glucagon-achtige peptide-1 tot expressie brengen.

De gewichtsverliesvoordelen van MK-801 kunnen te danken zijn aan een combinatie van effecten op de energiebalans en verstoring van eetgewoonten. De dubbele effecten van NMDA-remming op voedsel kunnen de effectiviteit van systemische blootstelling aan NMDA-antagonisme op het gebied van gewichtsverlies verminderen.

Het aanzienlijke gewichtsverliespotentieel van het MK-801-GLP-1-conjugaat, evenals de robuuste veranderingen in de hypothalamus in eiwitten en transcripten die verband houden met de neuroplasticiteit van de NMDA-receptor, suggereren dat door glucagon-achtige peptide-1 veroorzaakte targeting-geïnduceerde veranderingen in de biodistributie van de verbinding effectief de levering van MK-801 aan vagale afferenten kunnen omzeilen en neuronale cellen in de nucleus tractus solitarius (NTS) kunnen targeten.

MK-801-GLP-1 zorgde voor een synergetische gewichtsvermindering bij muizen, wat resulteerde in een gewichtsvermindering van 23% vergeleken met de placebogroep vergeleken met gedoseerde monotherapieën.

Bij DIO-muizen verlaagde een enkele injectie met GLP-1 of MK-801-GLP-1 de bloedglucosespiegel, maar de equimolaire MK-801-behandeling had geen significant effect op de bloedsuikerspiegel.

Na negen dagen had de groep die met de MK-801-GLP-1-combinatie was behandeld 15% van hun gewicht verloren, vergeleken met 3,5% in de oorspronkelijke GLP-1-analooggroep.

Uit het onderzoek bleek dat een bimodale moleculaire strategie, die NMDA-receptorantagonisme en glucagon-like peptide-1-receptorantagonisme combineert, met succes obesitas, hyperglykemie en dyslipidemie in muismodellen met metabole ziekten kan corrigeren.

Deze methode toont de haalbaarheid aan van het gebruik van peptide-gereguleerde targeting om celspecifieke modulatie van ionotrope receptoren te creëren en het therapeutische potentieel van unimoleculaire gecombineerde glucagon-like peptide-1 receptoragonisme en NMDA-receptorantagonisme voor een veilige en effectieve behandeling van obesitas. Verder onderzoek is nodig om de gewichtsverlieseffecten van MK-801 in een klinische setting te onderzoeken.