Behandeling van obesitas door remming van de NMDA-receptor gericht op GLP-1

In een recente studie gepubliceerd in Nature ontwikkelden onderzoekers een nieuw bimodaal medicijn, MK-801, dat met succes obesitas, hyperglykemie en dyslipidemie behandelt in muismodellen van metabolische ziekten door het combineren van N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptorantagonisme met glucagon-achtige peptide-1-receptorantagonisme (GLP-1).

De NMDA-receptor is een belangrijk hersenionenkanaal dat de homeostase van het lichaamsgewicht beïnvloedt. Obesitas wordt geassocieerd met glutamatergische neurotransmissie en synaptische plasticiteit, gemedieerd door NMDA-receptoren.

Bij muizen verhoogt remming van de NMDA-receptorfunctie in de hersenstam de voedselinname op korte termijn, maar antagonisme van deze receptoren in de hypothalamus vermindert de voedselinname en het lichaamsgewicht.

NMDA-receptorremmers zoals MK-801 en memantine resulteren in verminderde gewichtstoename bij ratten en verminderde inname van smakelijk voedsel bij knaagdieren en niet-menselijke primaten. Deze antagonisten onderdrukken ook eetbuien bij mensen.

In deze review ontwikkelden onderzoekers een nieuwe verbinding, MK-801, die een antagonist van kleine moleculen combineert met een peptide-agonist voor de behandeling van obesitas.

p>

MK-801 levert een ionotrope receptormodificator met een klein molecuul die zich richt op de G-eiwit-gekoppelde receptor. Om problemen in verband met niet-specifieke blokkering van NMDA-receptoren te voorkomen, heeft het team een combinatie van op peptiden gebaseerde geneesmiddelen ontwikkeld, waaronder de NMDA-receptorremmer MK-801 en een GLP-1-analoog.

Ze gebruikten een reduceerbare disulfidebinding om redox-gevoelige mechanismen te ontwikkelen om de intracellulaire afgifte van MK-801 te mediëren, waardoor additieve cellulaire activiteit van GLP-1-agonisten en NMDA-antagonisten mogelijk werd.

De onderzoekers ontwikkelden MK-801 door peptiden te splitsen en te zuiveren na het produceren van een disulfidelinker en het beoordelen van het vermogen van de verbinding om protractie over te brengen. Ze hebben de disulfidelinker gefunctionaliseerd na reactie met een aminebevattend medicijn.

Ze werden in vitro geëvalueerd met behulp van omgekeerde fase ultra-performance vloeistofchromatografie (UPLC) en bioluminescente resonantie energieoverdracht (BRET) testen.

Er zijn ook conjugaten gemaakt die verschillende peptide-analogen bevatten, waaronder peptide YY (PYY), glucose-insulinetrope peptide (GIP) en een GIP/GLP-1-coagonist. Deze conjugaten kunnen de effectiviteit van gewichtsverlies vergroten.

Onderzoekers onderzochten de glucometabolische eigenschappen van MK-801 in het diabetische db/db-muismodel en dubbele mannelijke Sprague-Dawley (SD) ratten. Ze bestudeerden het ongunstige profiel van MK-801-GLP-1, vooral de effecten ervan op hyperthermie en hyperlocomotie.

Ze voerden metabolische fenotypering en indirecte calorimetriestudies uit met behulp van DIO C57BL/6J-muizen. Nadat ze de dosering hadden bepaald, beoordeelden ze de metabolische effecten in vivo, waarbij ze MK-801-GLP-1 vergeleken met MK-801-therapie en vehikels.

Het team bevestigde de effectiviteit van MK-801-GLP-1 bij het beheersen van de energiebalans door het normaliseren van het lichaamsgewicht en de vetmassa in vergelijking met controlegroepen van dezelfde leeftijd.

Ze voerden vergelijkende transcriptomische onderzoeken uit om de effecten van het conjugaat op de hersenstam en het mesolimbische beloningssysteem te bepalen. Het aanzienlijke verschil in gewichtsverlies tussen de twee behandelingen kan de interpretatie van veranderingen in de transcriptionele regulatie bemoeilijken.

Dagelijkse subcutane injecties van MK-801 resulteerden in dosisafhankelijke verminderingen van de voedselinname en het lichaamsgewicht. Chronische therapie daarentegen verhoogt de hyperthermie en hyperlocomotie, waardoor deze ongeschikt wordt voor de behandeling van obesitas.

In verschillende knaagdiermodellen van stofwisselingsziekten en zwaarlijvigheid corrigeerde de behandeling met de MK-801-GLP-1-combinatie zwaarlijvigheid, diabetes en dyslipidemie aanzienlijk.

Significante verschillen in proteomische en transcriptomische reacties van hypothalamuscellen geassocieerd met synaptische plasticiteit en glutamatergische transmissie geven aan dat het conjugaat neurostructurele veranderingen kan veroorzaken in neuronen die glucagonachtig peptide-1 tot expressie brengen.

De voordelen van MK-801 bij gewichtsverlies kunnen te wijten zijn aan een combinatie van effecten op de energiebalans en verstoorde eetgewoonten. De bidirectionele effecten van NMDA-remming via de voeding kunnen de effectiviteit van systemische blootstelling aan NMDA-antagonisme bij gewichtsverlies verminderen.

De aanzienlijke werkzaamheid bij gewichtsverlies van het MK-801-GLP-1-conjugaat, evenals de sterke hypothalamische veranderingen in eiwitten en transcripten geassocieerd met neuroplasticiteit van de NMDA-receptor, geven aan dat veranderingen in de biodistributie van de verbinding worden veroorzaakt door glucagonachtig peptide -1-gereguleerde targeting kan de afgifte van MK-801 aan vagale afferenten effectief omzeilen en zich richten op neuronale cellen in de nucleus tractus solitaria (NTS).

MK-801-GLP-1 verminderde het lichaamsgewicht synergetisch bij muizen, wat resulteerde in een gewichtsvermindering van 23% v/v vergeleken met gedoseerde monotherapieën.

Bij DIO-muizen verlaagde een enkele injectie van GLP-1 of MK-801-GLP-1 de bloedsuikerspiegel, maar een equimolaire behandeling met MK-801 had geen significant effect op de bloedsuikerspiegel.

Na negen dagen was de groep die werd behandeld met de MK-801-GLP-1-combinatie 15% van hun gewicht kwijtgeraakt, vergeleken met 3,5% in de oorspronkelijke GLP-1-analoge groep.

De studie toonde aan dat een bimodale moleculaire strategie die NMDA-receptorantagonisme en glucagon-achtige peptide-1-receptorantagonisme combineert, met succes obesitas, hyperglykemie en dyslipidemie kan corrigeren in muismodellen van stofwisselingsziekten.

Deze methode demonstreert de haalbaarheid van het gebruik van peptide-gereguleerde targeting om celspecifieke modulatie van ionotrope receptoren te creëren en het therapeutische potentieel van unimoleculair gecombineerd glucagon-achtig peptide-1-receptoragonisme en NMDA-receptorantagonisme voor het veilige en effectieve beheer van obesitas. Verdere studies zijn nodig om de gewichtsverlieseffecten van MK-801 in een klinische setting te onderzoeken.