Bittere smaakreceptoren (TAS2R): nieuwe doelen voor de behandeling van astma, vroeggeboorte en kanker

Receptoren voor bittere smaak zijn niet alleen te vinden op de tong en "bah, niet lekker". Het blijkt dat deze sensoren (familie van de TAS2R) zich overal in het lichaam bevinden – van de darmen en luchtwegen tot de gladde spieren van de bloedvaten – en een rol spelen bij de regulering van immuunreacties, de stofwisseling en zelfs celdeling. Daarom worden ze tegenwoordig serieus beschouwd als nieuwe targets voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen, astma, oncologie en meer. Dit is de conclusie van een uitgebreide review in het tijdschrift Theranostics.

Waarom is dit belangrijk?

Dezelfde moleculaire "gevarensensor" is ingebed in belangrijke barrièreorganen. Dit betekent dat deze farmacologisch kan worden gemanipuleerd – zowel door directe TAS2R-agonisten als door "slimme" medicijndragers die zich op deze receptoren richten. Deze aanpak opent tegelijkertijd nieuwe ontstekingsremmende, bronchusverwijdende, tocolytische en antitumorstrategieën – met een kans op gerichte strategieën en een lage systemische toxiciteit.

Wat zijn deze receptoren en waar kun je ze vinden?

TAS2R zijn receptoren van de GPCR-klasse (zeven transmembraanhelices); ongeveer 25 genen van deze familie zijn bij mensen beschreven. Sommige ervan zijn "polygaam" en herkennen tientallen bittere moleculen, andere zijn zeer selectief. En, belangrijker nog, ze komen tot expressie ver buiten de smaakpapillen: in het darmepitheel, de luchtwegen, het tandvlees, enzovoort.

De slijmvliezen bevatten speciale chemosensitieve cellen (SCC's) en "bosjescellen" die smaaksignalerende eiwitten bevatten: ze herkennen allergenen en microben, activeren de aangeboren immuunreactie en helpen bij het reguleren van het microbioom en de type II immuunreactie in de darmen. Simpel gezegd zijn dit "vuil- en bedreigings"-sensoren die in de barrières van het lichaam zijn ingebed.

Wat was er al bekend?

• In de luchtwegen resulteert TAS2R-activering op glad spierweefsel in snelle Ca²⁺-signalering, opening van K⁺-kanalen en bronchiale relaxatie, en op trilhaarepitheel in verhoogde ciliaire klaring en antimicrobiële effecten.
• In het slijmvlies van de darmen en de luchtwegen bevinden zich cellen in de vorm van bosjes cellen/chemosensorische cellen die smaaksignalen doorgeven en zo de aangeboren immuunreactie activeren en de interactie met de microbiota reguleren.
• In de gladde spieren van de baarmoeder blokkeert de activering van individuele TAS2R de Ca²⁺-instroom en verhindert zo samentrekkingen.
• Bij een aantal tumoren gaat een hoge expressie van bepaalde TAS2R's gepaard met een verbeterde overleving. In cel-/diermodellen leidt stimulatie ervan tot apoptose en vermindert het migratie, invasie, stamcelkenmerken (CSC-kenmerken) en resistentie tegen geneesmiddelen.
• Polymorfismen (bijvoorbeeld TAS2R38) worden in verband gebracht met variabiliteit in de aangeboren immuniteit van de bovenste luchtwegen en de vatbaarheid voor infecties, wat kan wijzen op personalisatie.

Wat bleef onduidelijk?

Het beeld was nog steeds gefragmenteerd: verschillende TAS2R-subtypen, verschillende weefsels en modellen vertoonden heterogene effecten. Wat nodig was, was een review die:

1. zal mechanismen verbinden (gemeenschappelijke signaalcascades, kruisgesprek met MAPK/ERK, Akt, mitochondriale apoptotische routes, NO/cGMP),
2. vergelijk weefselspecifieke functies (bronchospasme, tocolyse, immunomodulatie, barrière-effecten),
3. brengt preklinische therapeutische gebieden (astma/COPD, vroeggeboorte, oncologie, neurodegeneratie) en gerichte toedieningstechnologieën (nano-targeting van TAS2R-subtypes) op één plek samen.

Waarom heeft de kliniek dit nodig: meerdere richtingen

Neurodegeneratie. In het centrale zenuwstelsel (CZS) veroorzaken chronische ontstekingen en oxidatieve stress neuronale dood bij de ziekte van Alzheimer en Parkinson. De review suggereert dat TAS2R-activering deze signaalroutes kan verstoren; strategieën voor gerichte medicijnafgifte "via" TAS2R worden ook overwogen. Dit is nog steeds een onderzoeksagenda, maar wint aan momentum.

Vroeggeboorte. Een zeer ongebruikelijke lijn: het activeren van bitterreceptoren in het myometrium (baarmoederspier) ontspant de reeds samengetrokken baarmoeder sterk, waardoor calciumsignalen worden geblokkeerd - in experimenten met muizen was het effect sterker dan dat van de huidige tocolytica. Het idee is om een nieuwe klasse medicijnen te creëren ter preventie van vroeggeboorte, gericht op TAS2R.

Oncologie.

• Bij plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals verhogen bitteragonisten via TAS2R het intracellulaire calcium, wat leidt tot mitochondriale depolarisatie, caspase-activering en apoptose. Hogere TAS2R-expressie werd gecorreleerd met een betere overleving – een potentiële prognostische marker en therapeutisch doelwit.
• Bij pancreaskanker maakt TAS2R10 de chemotherapie "zoet": cafeïne (de ligand) verhoogde de gevoeligheid van cellen voor gemcitabine en 5-FU; mechanistisch gezien door de onderdrukking van Akt-fosforylering en de expressie van de ABCG2-resistente pomp. Er bestaat ook een prototype van gerichte toediening: een liposoom dat TAS2R9 nauwkeuriger aanpakt, accumuleerde in de tumor en remde de groei ervan bij muizen.
• Bij neuroblastoom zorgde de overexpressie van TAS2R8/10 voor een afname van de stamcelstructuur (CSC-kenmerken), migratie en invasie, en voor een afname van HIF-1α en de metastatische doelen ervan.
• Bij acute myeloïde leukemie remde de activering van TAS2R de proliferatie (G0/G1-arrestatie), activeerde caspases en verminderde migratie – verdere aanwijzingen voor medicamenteuze strategieën.
• Bij borstkanker onderdrukte TAS2R4/14-stimulatie de migratie en proliferatie via MAPK/ERK en G-proteïnecascades, kandidaat-doelen met een lage toxiciteit.

Waarom is dit veelbelovend?

Het idee is simpel: omdat TAS2R's "weten hoe" ze ontstekingen, metabolisme, gladde spierspanning en celoverlevingsprogramma's moeten reguleren, kunnen ze worden aangestuurd door bittere liganden of medicijndragers die zich richten op specifieke receptorsubtypen. Dit opent de weg naar ontstekingsremmende/bronchusverwijdende strategieën, antitumorstrategieën en gerichte toediening.

Voorzichtig optimisme

De meeste gegevens zijn afkomstig van cellulaire en preklinische modellen; klinische studies zijn nog schaars. Maar de breedte van de "locatie" en functies van TAS2R maken het een zeldzaam voorbeeld van een sensorisch systeem dat een volwaardig farmacologisch instrument zou kunnen worden, van verloskunde tot oncologie. Het is de moeite waard om het in de gaten te houden.