Statines versus metastasen: atorvastatine vertraagt 'mesenchymale' longkanker

Een veelgebruikt "hart"medicijn, atorvastatine, kan ook nuttig zijn in de oncologie. Een studie in Scientific Reports toonde aan dat het medicijn selectief de groei, migratie en invasie van niet-kleincellige longkankercellen (NSCLC) met mesenchymale kenmerken remt. Het mechanisme is de blokkering van de nucleaire activiteit van YAP/TAZ, belangrijke coactivatoren van de Hippo-route, door de uitputting van de GGPP-metaboliet in de mevalonaatroute. Dit effect heeft vrijwel geen effect op "epitheelcellen" - het is het fenotype dat de gevoeligheid voor statines bepaalt.

Achtergrond van de studie

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) blijft een van de belangrijkste doodsoorzaken bij kanker, en de vooruitgang in veel moleculaire subtypes is nog steeds bescheiden. De variant met uitgesproken mesenchymale kenmerken (EMT-high) is bijzonder "hardnekkig": dergelijke tumoren metastaseren sneller, reageren slechter op standaard chemotherapie en immunotherapie en zijn vatbaar voor resistentie tegen geneesmiddelen na gerichte behandelingen. Biologisch gezien wordt dit agressieve fenotype vaak geassocieerd met een verhoogde activiteit van YAP/TAZ-coactivatoren (Hippo-route), die programma's omvatten voor migratie, invasie en overleving van tumorcellen.

De Hippo-YAP/TAZ-route is gevoelig voor mechanische signalen en de toestand van het cytoskelet, dat zich op zijn beurt "voedt" met de producten van de mevalonaatroute - isoprenoïden (bijv. GGPP), die nodig zijn voor de prenylatie van kleine GTPases (Rho/Rac). Wanneer de prenylatie verstoord is, neemt de activiteit van de Rho-signalering af en dringen YAP/TAZ minder snel de celkern binnen, waardoor hun doelwitten zwak worden geactiveerd. Dit maakt de mevalonaatroute een aantrekkelijk "indirect" aanvalspunt voor YAP/TAZ-afhankelijke tumoren.

Statines, HMG-CoA-reductaseremmers, worden al lang veilig gebruikt in de cardiologie. In preklinische modellen is aangetoond dat ze de GGPP-pool kunnen uitputten en diezelfde prenylateerbare knooppunten kunnen verstoren, wat de migratie en proliferatie van kankercellen beïnvloedt. Klinische observaties over het "antikanker"-effect van statines zijn echter tegenstrijdig, waarschijnlijk vanwege de biologische heterogeniteit van tumoren: als de gevoeligheid inderdaad wordt bepaald door fenotype (EMT) en afhankelijkheid van YAP/TAZ, dan vertroebelen "gemiddelde" analyses het signaal.

Vandaar de logica van het huidige onderzoek: niet om statines "in het algemeen op NSCLC" te testen, maar om ons te richten op het mesenchymale subtype, waar YAP/TAZ een hoofdrol spelen. Als in dergelijke tumoren kan worden aangetoond dat een statine de nucleaire activiteit van YAP/TAZ selectief dempt en invasiviteit remt, opent dit de deur voor een herpositionering van een goedkope en goed onderzochte klasse geneesmiddelen als adjuvans - met biomarkerselectie van patiënten (EMT-signatuur, YAP/TAZ-targets) en rationele combinaties met de huidige behandelstandaarden.

Wat deden de wetenschappers?

• Het effect van atorvastatine werd vergeleken in verschillende NSCLC-cellijnen met verschillende kenmerken van de epitheliale-mesenchymale overgang (EMT), variërend van 'epitheliaal' tot 'mesenchymaal'.
• De levensvatbaarheid, migratie, invasie, evenals de lokalisatie van YAP/TAZ (kern/cytoplasma) en de expressie van hun doelgenen werden gemeten.
• Bovendien werden YAP en TAZ siRNA ‘uitgeschakeld’ om te testen hoe cruciaal de coactivatoren zelf zijn voor de proliferatie.
• Het anti-metastatische effect werd in vivo getest in kippenembryo's (CAM-model) en in xenotransplantatiemodellen bij muizen.

In het "mesenchymale" circuit kwam alles samen. Atorvastatine verminderde betrouwbaar de proliferatie, migratie en invasie in mesenchymale cellen (vimentine↑, E-cadherine is afwezig in het membraan), terwijl epitheellijnen zwak reageerden. Tegelijkertijd verlieten YAP/TAZ in gevoelige cellen de celkern, hun doelgenen "gingen eruit" (bijvoorbeeld SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), en onderdrukte dubbele knockdown van YAP+TAZ de groei in alle geteste lijnen - dat wil zeggen, de pathway is belangrijk voor iedereen, maar statine schakelt deze effectiever uit in het mesenchymale subtype.

Kort over het mechanisme

• Statines remmen HMG-CoA-reductase → de synthese van GGPP, de “aanhechting” voor kleine GTPases, neemt af.
• Zonder GGPP werkt Rho-signalering, die normaal gesproken YAP/TAZ naar de kern stuurt, minder goed.
• Conclusie: gefosforyleerde YAP/TAZ blijven in het cytoplasma en activeren geen groei-/bewegings-/apoptose-resistentiegenen.

Belangrijkste bevindingen

• Fenotypeselectiviteit: "mesenchymale" NSCLC is aanzienlijk gevoeliger voor atorvastatine dan "epitheliale" NSCLC.
• YAP/TAZ hebben een zwak punt: de gecombineerde onderdrukking door siRNA remt de groei van alle cellijnen; atorvastatine vermindert specifiek de nucleaire lokalisatie en activiteit van YAP/TAZ sterker in mesenchymale cellen.
• Een anti-metastatisch signaal in vivo: in het CAM-model verminderde statine de celzaaiing in embryonale longen; in het muizenxenotransplantaat was er een trend, maar het model was niet ideaal - de auteurs benadrukken de noodzaak van orthotope testen.
• Heterogeniteit, zelfs onder de ‘mesenchymale’ lijnen: een van de lijnen (RERF-LC-MS) reageerde zwakker, waarschijnlijk vanwege de kleinere afhankelijkheid van YAP/TAZ.

Waarom is dit belangrijk?

NSCLC met uitgesproken EMT is een agressiever subtype dat vatbaar is voor metastasen en therapieresistentie. Het onderzoek suggereert een herpositionering van statines als adjuvans in deze groep – bijvoorbeeld naast EGFR-remmers, waar YAP-activiteit geassocieerd is met medicijnresistentie. Tegelijkertijd hebben niet alle patiënten een statine nodig "voor kanker": biomarkerselectie is cruciaal – de YAP/TAZ-signatuur en het EMT-fenotype.

Hoe dit de praktijk kan beïnvloeden

• Op wie moet u letten: patiënten met NSCLC/YAP-TAZ-hoog/EMT-hoog (vimentine↑, E-cadherine↓; YAP/TAZ-targettranscriptoompanels).
• Gebruik: in combinatie met de hoofdbehandeling (targets, chemotherapie, IT) - als poging om invasiviteit/migratie te onderdrukken en de respons te verbeteren.
• Wat moet worden gemonitord: expressie van YAP/TAZ-doelen en dynamiek van EMT-markers tegen de achtergrond van statinetoevoeging.

Maar laten we ons hoofd koel houden

• Dit is pre- en vroege in vivo biologie: celmodellen, CAM, xenotransplantaten, zonder volledige orthotope bevestiging en zonder klinische resultaten.
• De gevoeligheid is afhankelijk van het fenotype; een universeel ‘all-NSCLC’-effect mag niet worden verwacht.
• De dosering/farmacokinetiek van oncologisch statinegebruik, geneesmiddelinteracties en het risico op myopathie vereisen een zorgvuldig klinisch ontwerp.

Context in twee zinnen

YAP/TAZ is een van de belangrijkste aanjagers van kwaadaardig gedrag bij veel tumoren, waaronder NSCLC; de activiteit ervan is specifiek verhoogd in mesenchymale subtypes. Het is logisch dat waar YAP/TAZ het luidst is, remming van de mevalonaatroute een sterker antitumoreffect oplevert - en dat is precies wat het onderzoek aantoont.

Samenvatting

Atorvastatine heeft een overtuigend mechanistisch argument tegen mesenchymale NSCLC: via YAP/TAZ vertraagt het niet alleen de celgroei, maar verstoort het ook de celmotiliteit en -invasie. Nu is het tijd voor orthotope modellen en pragmatische klinische studies met biomarkerselectie om te begrijpen wie en in welke setting deze adjuvante strategie echt helpt.

Bron: Ishikawa T. et al. Atorvastatine vertoont antikankereffecten door de activiteit van YAP/TAZ te remmen bij mesenchymachtige niet-kleincellige longkanker. Scientific Reports 15:30167 (gepubliceerd op 18 augustus 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2