De darmmicrobiota van vader beïnvloedt de volgende generatie

Uit het onderzoek, geleid door de groep van Hackett van het European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Rome, bleek dat het verstoren van het darmmicrobioom bij mannelijke muizen het risico op ziekten bij hun toekomstige nakomelingen vergroot.

Het darmmicrobioom is de microbiële gemeenschap die het maag-darmkanaal bewoont. Het is verantwoordelijk voor de productie van enzymen, metabolieten en andere moleculen die belangrijk zijn voor het metabolisme van de gastheer en zijn reactie op de omgeving.

Daarom is een gebalanceerd darmmicrobioom belangrijk voor de gezondheid van zoogdieren, omdat het helpt bij het reguleren van het immuunsysteem en het endocriene systeem. Dit heeft op zijn beurt invloed op de fysiologie van weefsels door het hele lichaam. Er was echter weinig bekend over de invloed van het darmmicrobioom op de voortplantingsfunctie van de gastheer en of een veranderd vaderlijk microbioom de gezondheid van zijn nakomelingen zou kunnen beïnvloeden.

De groep van Hackett bij EMBL in Rome besloot samen met de groepen van Bork en Zimmermann bij EMBL in Heidelberg deze vraag te beantwoorden. De resultaten van hun onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, toonden aan dat het verstoren van het darmmicrobioom bij mannelijke muizen de kans vergroot dat hun nakomelingen geboren worden met een laag geboortegewicht en met een verhoogd risico op vroegtijdig overlijden..

Informatie doorgeven aan de volgende generatie

Om de invloed van het darmmicrobioom op de voortplanting van mannen en hun nakomelingen te bestuderen, veranderden onderzoekers de samenstelling van microben in de darmen van mannelijke muizen door ze te behandelen met gewone antibiotica die niet in de bloedbaan terechtkomen. Dit veroorzaakt een aandoening die dysbiose wordt genoemd, waarbij het microbiële ecosysteem in de darmen uit balans raakt.

De wetenschappers analyseerden vervolgens veranderingen in de samenstelling van belangrijke testiculaire metabolieten. Ze ontdekten dat dysbiose bij mannelijke muizen de testiculaire fysiologie beïnvloedde, evenals de samenstelling van de metabolieten en de hormonale signalering. Ten minste een deel van dit effect was te wijten aan veranderingen in de niveaus van het belangrijkste hormoon leptine in het bloed en de testikels van mannen met geïnduceerde dysbiose.

Deze waarnemingen suggereren dat er bij zoogdieren een “darm-kiembaan-as” bestaat die een belangrijke schakel vormt tussen de darmen, de microbiota en de kiembaan.

Om het belang van deze ‘darm-kiembaan-as’ voor erfelijke eigenschappen te begrijpen, kruisten wetenschappers onbehandelde of dysbiotische mannetjes met onbehandelde vrouwtjes. Muizen van dysbiotische vaders vertoonden een significant lager geboortegewicht en een hogere sterfte na de geboorte. Verschillende combinaties van antibiotica, evenals de behandeling met laxeermiddelen die dysbiose veroorzaken (die ook de microbiota verstoren), hadden vergelijkbare effecten op het nageslacht.

Het is belangrijk op te merken dat dit effect omkeerbaar is. Na het stoppen van de antibiotica wordt het microbioom van de vader hersteld. Toen muizen met hersteld microbioom werden gepaard met onbehandelde vrouwtjes, werden hun nakomelingen met een normaal gewicht geboren en ontwikkelden ze zich normaal.

"We hebben waargenomen dat intergenerationele effecten verdwijnen zodra het normale microbioom is hersteld. Dit betekent dat elke verandering in het darmmicrobioom die intergenerationele effecten zou kunnen veroorzaken, kan worden voorkomen bij aanstaande vaders", zegt Peer Bork, directeur van EMBL Heidelberg, die deelnam in de studie.

"De volgende stap is om in detail te begrijpen hoe verschillende omgevingsfactoren, zoals medicijnen, waaronder antibiotica, de vaderlijke kiemlijnen en dus de embryonale ontwikkeling kunnen beïnvloeden."

Aile Denboba, eerste auteur van de publicatie en voormalig postdoctoraal onderzoeker in de groep van Hackett, nu groepsleider bij het Max Planck Instituut voor Immunologie en Epigenetica in Freiburg, Duitsland, voegde hieraan toe: "De studie kwam voort uit een verlangen om de invloed van het milieu op vaders, waarbij het darmmicrobioom wordt beschouwd als een schakel tussen gastheer-omgevingsinteracties, waardoor een voldoende oorzaakmodel ontstaat voor het beoordelen van intergenerationele gezondheidsrisico's in complexe ecologische systemen."

De invloed van vaders op het risico op ziekten tijdens de zwangerschap

In hun werk ontdekten Hackett en zijn collega's ook dat defecten aan de placenta, waaronder slechte vascularisatie en langzame groei, vaker voorkwamen bij zwangerschappen waarbij dysbiotische mannen betrokken waren. De defecte placenta's vertoonden tekenen van een veel voorkomende zwangerschapscomplicatie bij mensen, pre-eclampsie genaamd, die leidt tot een slechte groei van het nageslacht en een risicofactor is voor een breed scala aan ziekten op latere leeftijd.

"Ons onderzoek toont het bestaan aan van een communicatiekanaal tussen het darmmicrobioom en het voortplantingssysteem bij zoogdieren. Bovendien verhogen omgevingsfactoren die deze signalen bij aanstaande vaders verstoren het risico op een ongunstige gezondheid van het nageslacht door de ontwikkeling van de placenta te veranderen", zegt Jamie Hackett, coördinator onderzoeksproject en groepsleider EMBL Rome

"Dit houdt in dat bij muizen de vaderlijke omgeving vlak voor de conceptie de eigenschappen van het nageslacht kan beïnvloeden, onafhankelijk van genetische overerving."

"Tegelijkertijd hebben we ontdekt dat dit effect slechts in één generatie wordt waargenomen, en ik moet benadrukken dat er meer onderzoek moet worden gedaan om te onderzoeken hoe wijdverspreid deze effecten zijn en of ze betekenis hebben bij mensen. Er zijn aangeboren verschillen waarmee rekening moet worden gehouden bij het vertalen van muisstudies naar mensen."

Hackett vervolgde: “Maar gezien het wijdverbreide gebruik van voedings- en antibioticapraktijken in de westerse cultuur waarvan bekend is dat ze het darmmicrobioom verstoren, is het belangrijk om de intergenerationele effecten van vaders nader te bekijken en hoe deze de zwangerschapsuitkomsten kunnen beïnvloeden. En het ziekterisico onder de bevolking.” "