"Eén molecuul in plaats van twee": Tongkat Ali produceert prototype van dubbelwerkend jichtmedicijn

Wetenschappers hebben iets unieks ontdekt voor jichttherapie: één molecuul dat zowel de urinezuurspiegel verlaagt als gewrichtsontstekingen remt. De onderzoekers begonnen niet helemaal opnieuw – het uitgangspunt was een natuurlijk bestanddeel van de Eurycoma longifolia-plant (ook bekend als "tongkat ali"). Na fenotypische screening en structuuroptimalisatie over meerdere rondes synthetiseerde het team 64 derivaten en derivaat nummer 32, dat in preklinische modellen werkzaam bleek op het niveau van de beste medicijnen, maar met een gunstiger veiligheidsprofiel. Het artikel werd op 12 augustus 2025 gepubliceerd in Nature Communications.

Achtergrond van de studie

Wereldwijd werd geschat dat jicht in 2020 ongeveer 56 miljoen mensen trof; de prevalentie en incidentie zijn de afgelopen decennia toegenomen. De ziekte komt vaker voor bij mannen en ouderen en is nauw verbonden met metabole comorbiditeiten.

• Kernbiologie: NLRP3 → IL-1β. De aanval wordt veroorzaakt door mononatriumuraatkristallen in het gewricht: ze activeren het NLRP3-inflammasoom, wat leidt tot de afgifte van IL-1β en krachtige neutrofiele ontsteking. Daarom is NLRP3 een van de belangrijkste ontstekingsremmende doelwitten bij jicht.
• Twee therapieën vandaag. (1) Langdurige verlaging van urinezuur: xanthine-oxidaseremmers (allopurinol, febuxostat) en uricosurica (URAT1-remmers, enz.). (2) Verlichting van aanvallen: NSAID's, colchicine, GCS; ACR-2020 adviseert "treat-to-target" <6 mg/dl. Maar vaak zijn meerdere medicijnen tegelijk nodig.
• Waarom uricosurica belangrijk zijn. Het grootste deel van het uraat wordt na glomerulaire filtratie gereabsorbeerd in de proximale tubulus, voornamelijk via de transporters URAT1 en GLUT9; OAT4, ABCG2, enz. spelen ook een rol. Blokkering van deze routes verhoogt de uraatuitscheiding.
• Beperkingen van bestaande middelen. De uricosurische stof lesinurad had dosisafhankelijke nierbijwerkingen; het middel werd uiteindelijk van de Amerikaanse (2019) en EU (2020) markt gehaald. Voor febuxostat toonde de nieuwere FAST-studie, na waarschuwingssignalen in oudere studies, geen toename van de totale mortaliteit ten opzichte van allopurinol - de discussie over het veiligheidsprofiel duurt voort.
• De logica van "twee targets in één molecuul". Het ideaal is een middel dat tegelijkertijd urinezuur verlaagt (via URAT1/GLUT9/OAT4) en ontstekingen remt (via NLRP3). Dit zou polyfarmacie en geneesmiddelinteracties kunnen verminderen. Tot nu toe waren dergelijke "polyfarmacologische" kandidaten zeldzaam.
• Waarom Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Deze plant staat bekend om zijn veelzijdige farmacologische werking; bij jicht is beschreven dat het een urinezuurverlagend effect heeft bij dieren en het urinezuurtransport (URAT1) remt via individuele componenten - een goede bron van "natuurlijke skeletten" voor ontwerp.
• Wat het huidige werk toevoegt. De auteurs in Nature Communications (12 augustus 2025) namen β-carboline-1-propionzuur van E. longifolia en creëerden 64 derivaten door middel van fenotypische screening/structurele optimalisatie. De belangrijkste kandidaat, verbinding 32, toonde een reductie van urinezuur bij muizen (vergelijkbaar met febuxostat, beter dan lesinurad/benzbromaron) en onderdrukking van NLRP3-afhankelijke ontsteking in een acuut artritismodel – oftewel precies het gewenste "dubbele mechanisme".

Wat hebben ze gedaan?

De auteurs namen β-carboline-1-propionzuur van E. longifolia en ontwierpen een reeks derivaten met een "dubbele" farmacofoor: ze troffen tegelijkertijd urinezuurtransporters in de nieren (om de uitscheiding ervan te versnellen) en het NLRP3-inflammasoom (een belangrijke ontstekingsveroorzaker bij jicht). Verbinding 32 werd hierdoor koploper: het onderdrukt de reabsorptie van uraat via URAT1, GLUT9 en OAT4 (d.w.z. het werkt als een krachtig uricosuricum) en remt tegelijkertijd de activering van NLRP3, waardoor de afgifte van IL-1β, de belangrijkste "mediator" van een pijnlijke aanval, wordt verminderd.

Resultaten in modellen

• Bij muizenmodellen van hyperurikemie verlaagde de kandidaat het urinezuur op een vergelijkbare manier als febuxostat en aanzienlijk beter dan lesinurad en benzbromaron; bij testen op individuele doelen was de IC₅₀ voor URAT1 voor “32” echter de helft van die van lesinurad (3,81 versus 6,88 μM).
• In een rattenmodel met acute jichtartritis verminderde het medicijn de door NLRP3 veroorzaakte ontsteking.
• Veiligheid: negatieve hERG-cardiotoxiciteitstests, orale biologische beschikbaarheid bij ratten van ~53%, tolerantie voor doses boven 1000 mg/kg bij muizen en geen orgaanschade bij langdurige toediening van hoge doses. Dit is beter dan bij controlegeneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een problematisch profiel hebben.

Waarom is dit belangrijk?

De huidige jichttherapie wordt doorgaans in twee richtingen verdeeld:

1. Langdurige verlaging van urinezuur (xanthine-oxidaseremmers zoals allopurinol of febuxostat, en uricosurica zoals URAT1-remmers).
2. Verlichting van aanvallen (NSAID's, colchicine, steroïden).

Maar de klassieke medicijnen hebben hun nadelen: febuxostat en allopurinol hebben bijwerkingen en zijn niet effectief bij acute aanvallen; lesinurad werd gewaarschuwd voor nefrotoxiciteit, waardoor het uiteindelijk op sommige markten werd teruggetrokken. Eén enkel molecuul dat tegelijkertijd uraat verwijdert en de NLRP3-inflammatoire cascade blokkeert, is dus een mogelijke manier om polyfarmacie, geneesmiddelinteracties en toxiciteit te verminderen.

Een beetje context: wat zijn deze doelen?

• URAT1/GLUT9/OAT4 zijn de belangrijkste transporteiwitten die verantwoordelijk zijn voor de heropname van urinezuur in de nieren. Door hun blokkade wordt de uitscheiding van urinezuur verhoogd.
• Het NLRP3-inflammasome is een intracellulaire ‘signaalknoop’ die, wanneer deze wordt blootgesteld aan mononatriumuraatkristallen, een ontstekingscascade en de afgifte van IL-1β op gang brengt; dit is de reden dat een jichtaanval zo hevig is.

Beperkingen en wat nu?

Het is belangrijk om te benadrukken dat alle resultaten nog preklinisch zijn (muizen en ratten). De verdraagbaarheid en werkzaamheid bij mensen moeten nog worden getest in fase I-III klinische studies, inclusief de beoordeling van het effect op de nieren en cardiovasculaire risico's bij patiënten met comorbiditeit, wat vaak voorkomt bij jicht. Desalniettemin zet het werk een nieuwe strategie uit – rationeel ontworpen polyfarmacologie gebaseerd op natuurlijke skeletten – en voegt het een veelbelovende kandidaat voor verdere ontwikkeling toe aan de "portfolio".

Bron: Nature Communications, 12 augustus 2025: Ontdekking van multi-target anti-jichtmiddelen van Eurycoma longifolia Jack door middel van fenotypische screening en structurele optimalisatie.