Een perspectief op de toenemende dreiging van het apenpokkenvirus

In een artikel gepubliceerd in Nature Microbiology vat Bernard Moss van het Laboratorium voor Virale Ziekten van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases de beschikbare wetenschappelijke kennis samen over het MPX-virus, de veroorzaker van de zoönotische ziekte pokken (voorheen bekend als "apenpokken"). Gezien de plotselinge en alarmerende wereldwijde toename in prevalentie (van 38 gemelde gevallen tussen 1970 en 1979 tot meer dan 91.000 gevallen tussen 2022 en 2023) en de eerste gerapporteerde gevallen van seksuele overdracht (voornamelijk onder mannen die seks hebben met mannen [MSM]), is de ziekte nu opgenomen in het External Situation Report #30 van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Hierin wordt de noodzaak benadrukt van een beter begrip van het virus om nieuwe gevallen te bestrijden.

Deze reviewstudie onderzoekt de biologie en genetica van MPXV, de epidemiologie ervan, potentiële dierlijke reservoirs, functionele genetica en de mogelijkheden voor het gebruik van diermodellen in onderzoek om de verspreiding van de ziekte te beperken. Het artikel benadrukt het gebrek aan wetenschappelijke kennis op dit gebied en de noodzaak van aanvullend onderzoek om de mechanismen van de interactie tussen ziekte en mensen te verduidelijken, met een focus op de interpretatie van de werkingsmechanismen van de drie bekende MPXV-typen (1, 2a en 2b).

Wat is MPXV en waarom maken artsen zich zorgen over deze aandoening?

Het apenpokkenvirus (MPXV) is een zoönotische ziekteverwekker van de pokkenvirusfamilie, behorend tot het geslacht Orthopoxvirus (onderfamilie Chordopoxvirinae). Het is nauw verwant aan het variolavirus (VARV, de verwekker van pokken), het koepokkenvirus (CPXV) en het ectomeliavirus (ECTV, de verwekker van de knaagdierziekte muizenpokken). MPXV werd voor het eerst geïsoleerd en beschreven bij in gevangenschap levende cynomolgusapen in 1958. Begin jaren 70 werden in Centraal- en West-Afrika menselijke infecties vastgesteld.

Hoewel pokken klinisch gezien niet zo virulent zijn als de inmiddels uitgeroeide pokken, staan ze bekend om hun symptomen: erythemateuze huidafwijkingen, hoge koorts, vesiculopustulaire erupties en lymfadenopathie. Het sterftecijfer voor de ziekte varieert naar verluidt van <3,6% (West-Afrika) tot ~10,6% (Centraal-Afrika). Alarmerend is dat het aantal gemelde gevallen van pokken dramatisch is toegenomen, van 38 gevallen tussen 1970 en 1979 tot meer dan 91.000 gevallen tussen 2022 en 2023. De ziekte, die voorheen beperkt was tot Centraal- en West-Afrika, is inmiddels vastgesteld in het Verenigd Koninkrijk, Israël, de Verenigde Staten, Singapore en (in november 2023) in 111 landen wereldwijd.

De toenemende wereldwijde prevalentie, de detectie van overdracht van mens op mens en de stijgende wereldwijde sterfte (167 bevestigde sterfgevallen tussen 2022 en 2023) hebben de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) ertoe aangezet MPXV uit te roepen tot een "noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid van internationale zorg" en deze op te nemen in External Situation Report #30. Helaas blijft onderzoek naar MPXV, ondanks de lange geschiedenis van de ziekte, schaars. Deze review beoogt de beschikbare wetenschappelijke literatuur over de epidemiologie van de drie bekende MPXV-clades te synthetiseren, verzamelen en bespreken om clinici en beleidsmakers de informatie te verschaffen die nodig is om de verspreiding van de ziekte in te dammen en mogelijk een uitroeiing te bereiken die vergelijkbaar is met die van pokken.

Biologie, genetica en functionele genetica MPXV

Net als alle andere pokkenvirussen is MPXV een groot, dubbelstrengs DNA-virus dat het cytoplasma van zijn (meestal zoogdierlijke) gastheercellen gebruikt voor overleving en replicatie. Gezien het gebrek aan MPXV-specifieke studies, is een groot deel van onze kennis van de biologie van MPXV gebaseerd op observaties van de biologie, epidemiologie en functionele genetica van het vaccinvirus (VACV). Kort gezegd bindt het virus zich eerst aan een gastheercel, fuseert met de celmembranen en geeft vervolgens zijn kern af aan het cytoplasma van de cel. Deze afgifte activeert de transcriptie van virale mRNA's, die coderen voor 1. Enzymen voor virale genoomreplicatie, 2. Intermediaire transcriptie-mRNA's, en 3. Oppervlakte-eiwitten voor ontwijking en verdediging van de gastheer.

De snelheid waarmee het virus evolueert, wordt voornamelijk bepaald door de mutatiesnelheid. De DNA-polymerase die pokkenvirussen corrigeert, heeft een lage foutenmarge, en analyses van VARV bij mensen en MPXV bij chimpansees wijzen respectievelijk op 1 × 10−5 en 2 × 10−6 nucleotidesubstituties per locatie per jaar. Deze frequentie is aanzienlijk lager dan de 0,8–2,38 × 10−3 en 2 × 10−3 nucleotidesubstituties per locatie per jaar die respectievelijk voor SARS-CoV-223 en influenzavirus24 worden geschat. In-vitrostudies suggereren dat tijdelijke genduplicaties (het zogenaamde accordeonmodel) verdere mutaties in orthopokkenvirussen kunnen voorafgaan, waardoor een versnelde aanpassing aan de antivirale afweer van de gastheer mogelijk is.

Recente genetische studies hebben aangetoond dat de eerder veronderstelde enkele MPXV-stam in werkelijkheid uit drie clades bestaat: clade 1, die vooral in Centraal-Afrikaanse landen voorkomt, en clades 2a en 2b, die vooral in West-Afrika voorkomen. De genomische verschillen tussen clades variëren van 4-5% (clade 1 versus clades 2a/2b) en ongeveer 2% tussen clades 2a en 2b.

De meeste verschillen tussen clades zijn niet-synonieme nucleotidepolymorfismen en kunnen mogelijk de replicatie of de interactie met de gastheer beïnvloeden. Bijna alle genen in clades I, IIa en IIb lijken echter intact, zoals blijkt uit de geconserveerde lengte van de genen die de interactie met de gastheer bevorderen.

Uit functioneel genetisch onderzoek is gebleken dat deleties de virale replicatie in modellen van niet-menselijke primaten (NHP's) aanzienlijk verminderen. Dit wetenschappelijke gebied staat echter nog in de kinderschoenen en er is meer onderzoek nodig voordat genetische interventies kunnen worden gebruikt om MPXV te bestrijden.

Epidemiologie en dierlijke reservoirs

Vóór de recente wereldwijde uitbraken van 2018-2019 en 2022-2023 waren de gevallen van MPOX grotendeels beperkt tot Centraal- en West-Afrika. Vanwege burgerconflicten in de regio, een gebrek aan medische testfaciliteiten in afgelegen plattelandsgebieden en de verkeerde identificatie van MPOX als pokken vóór de uitroeiing ervan, wordt echter aangenomen dat de prevalentie van MPOX te laag is.

De melding van gevallen, die verplicht is in de DRC maar niet bevestigd is, liet een stijgende trend zien: van 38 in 1970-1979 tot 18.788 in 2010-2019 en 6.216 in 2020. Van 1 januari tot 12 november 2023 werden 12.569 gevallen gemeld. Minder gevallen zijn gemeld in andere Centraal-Afrikaanse landen, waaronder de Centraal-Afrikaanse Republiek, Kameroen, Congo, Gabon en Zuid-Soedan, waar melding niet verplicht is. Men vermoedt dat primaire zoönotische infecties optreden door de jacht, verwerking of consumptie van wilde dieren in tropische bossen.

Dierlijke reservoirs worden beschouwd als de meest voorkomende route voor MPXV-overdracht, gevolgd door mannen die seks hebben met mannen (MSM). Hoewel Aziatische apen in gevangenschap de bron waren van de eerste MPXV-besmetting, hebben studies met wilde apen er niet in geslaagd om geïnfecteerde populaties in Azië te identificeren. Daarentegen zijn grote populaties knaagdieren (meestal in bomen), apen en vleermuizen die met de ziekte besmet zijn, aangetroffen in de laaglanden van Centraal- en West-Afrika. De hoogste prevalentie is gevonden bij knaagdieren van de geslachten Funisciuris en Heliosciuris, die worden beschouwd als de belangrijkste zoönotische reservoirs van de ziekte.

Ondanks de ontdekking van MPXV, enkele decennia geleden, is onze kennis over de ziekte en de virale mechanismen ervan nog steeds schrijnend ontoereikend. Toekomstig onderzoek naar de biologie van MPXV, met name de ontwijking van het immuunsysteem en de interacties met de gastheer, zou de overdracht ervan kunnen helpen beperken, met name in Afrika.

"Een eerlijkere verdeling van vaccins en therapieën, een beter begrip van de epidemiologie van MPXV, de identificatie van dierlijke bronnen van MPXV die MPXV op mensen kunnen overdragen, en een beter begrip van de overdracht van mens op mens zijn noodzakelijk als we toekomstige MPXV-uitbraken beter willen beheersen of zelfs willen voorkomen."