Eerste klinische proef toont veiligheid en effectiviteit van CAR T therapie voor prostaatkanker

De behandeling van prostaatkanker met immuuntherapie is momenteel moeilijk uitvoerbaar. Resultaten van 's werelds eerste klinische fase 1-onderzoek met behulp van chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie, ontwikkeld door onderzoekers van de City of Hope, een van de grootste kankeronderzoeks- en behandelingsorganisaties in de Verenigde Staten, toonden echter aan dat patiënten met; prostaatkanker kan veilig worden behandeld met celgebaseerde immunotherapie met veelbelovende therapeutische activiteit, volgens een fase 1-studie die vandaag is gepubliceerd in Nature Medicine.

De studie behandelde 14 patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) bij wie de diagnose prostaatstamcelantigeen (PSCA) was gesteld, dat zich buiten de prostaat verspreidt en niet reageert op hormonale behandeling, met behulp van T-therapiecellen met CAR. Jaarlijks sterven in de Verenigde Staten ruim 34.000 mannen met dit type prostaatkanker.

Saul Priceman, Ph.D., assistent-professor bij City of Hope, afdeling Hematologie en Hematopoietische Celtransplantatie, en collega's ontwikkelden CAR T-cellen die zich richten op prostaatstamcelantigeen (PSCA), waarvan is vastgesteld dat het in hoge mate tot expressie komt bij prostaatkankerpatiënten. Bij de behandeling werden de immuuncellen van de patiënt – T-cellen genoemd – uit de bloedbaan gehaald en in het laboratorium geherprogrammeerd met CAR's om het PSCA-eiwit op het oppervlak van kankercellen te herkennen en aan te vallen. De CAR T-cellen werden vervolgens terug in het lichaam van de patiënt geïnjecteerd om kankercellen te doden.

Prostaatkanker wordt ook wel een immuunwoestijn genoemd: een vage tumor die moeilijk te behandelen is met immunotherapieën, omdat veel T-cellen niet in de tumor kunnen komen. Er is iets heel krachtigs voor nodig om dit te overwinnen. Onze studie toont aan dat de CAR T-celtherapie van City of Hope voor prostaatkanker een stap kan zijn in de richting van het bereiken van dit doel."

Tanya Dorff, PhD, divisiedirecteur van het City of Hope urogenitale ziektenprogramma en hoogleraar bij de afdeling medische oncologie en therapeutisch onderzoek

“De belangrijkste bevinding van ons onderzoek is dat PSCA CAR T-cellen waarop de targeting gericht is, veilig en effectief zijn tegen mCRPC,” voegde Priceman eraan toe. "Dit opent de mogelijkheid om dit type cellulaire immuuntherapie verder te ontwikkelen voor deze patiënten die momenteel geen andere effectieve behandelingsopties hebben."

De doelstellingen van het onderzoek waren het onderzoeken van de veiligheid van de behandeling en de dosisbeperkende toxiciteit, evenals voorlopige gegevens over de werkzaamheid van de behandeling bij patiënten.

Het resultaat van het onderzoek: Patiënten kregen een enkele infusie van 100 miljoen CAR T-cellen zonder voorafgaande lymfodepletie-chemotherapie, die routinematig wordt gebruikt om bloedaandoeningen te behandelen om de effectiviteit van CAR T-celbehandelingen te vergroten. Omdat dit het allereerste klinische onderzoek met CAR T-cellen was, was het belangrijk om de veiligheid van CAR T-cellen alleen bij patiënten te evalueren. Bij dezelfde dosis CAR T-cellen en lymfedepletie trad een dosisbeperkende toxiciteitscomplicatie van cystitis of blaasirritatie op. Dorff legde uit dat PSCA ook in de blaas aanwezig is, dus de CAR T-cellen vielen waarschijnlijk de blaascellen aan en veroorzaakten ontstekingen. De onderzoekers voegden vervolgens een nieuwe groep toe aan het onderzoek met verminderde lymfeduptie, waardoor deze toxiciteit werd verzacht. Vier van de 14 patiënten ondervonden een daling van de PSA-waarden, een seriële marker van ziekteprogressie bij patiënten met prostaatkanker, waaronder één patiënt met een significante daling. De beelden toonden de behandelingsreacties bij een subgroep van behandelde patiënten. Vijf van de 14 patiënten hadden een mild tot matig cytokine-release-syndroom, dat kan worden veroorzaakt door een grote, snelle afgifte van cytokines in het bloed door immuuncellen en een vaak voorkomende bijwerking is na CAR T-celbehandeling. CRS is een behandelbare bijwerking. CAR T-cellen bleven na de observatieperiode van 28 dagen niet op hoge niveaus bestaan, waardoor de effectiviteit van de behandeling werd beperkt. Dit vertegenwoordigt een veel voorkomend probleem op het gebied van CAR T-cellen voor de behandeling van solide tumoren, dat de onderzoekers van plan zijn aan te pakken in een vervolgstudie in City of Hope met behulp van een therapie die nu beschikbaar is voor inschrijving. Eén patiënt, die al verschillende eerdere therapieën had ondergaan, reageerde gunstig op CAR T-celtherapie. Zijn PSA-waarden daalden met 95%, en de kanker in zijn botten en zachte weefsels kromp ook. Deze positieve reactie heeft hij ongeveer acht maanden lang ervaren.

"De resultaten van de patiënt waren zeer bemoedigend en we zijn zeer dankbaar voor zijn deelname aan onze studie, evenals voor de andere patiënten en hun families", aldus Dorff. "We willen doorgaan met deze therapie en het aantal CAR T-cellen vergroten en eventuele gezondheidsproblemen nauwlettend blijven volgen, omdat we denken dat dit de effectiviteit van de behandeling kan verbeteren."

Een klinisch fase 1b-onderzoek met PSCA CAR T-celtherapie in combinatie met bestralingstherapie om de antitumoractiviteit te verbeteren, heeft tot doel maximaal 24 patiënten te inschrijven.

City of Hope, een erkende leider op het gebied van CAR T-celtherapie, heeft bijna 1.500 patiënten behandeld sinds de start van zijn CAR T-celtherapieprogramma eind jaren negentig. De instelling beschikt nog steeds over een van de meest uitgebreide klinische onderzoeksprogramma's voor CAR T-celtherapie ter wereld, met momenteel ongeveer 70 CAR T-cel klinische onderzoeken, waaronder 13 verschillende typen solide tumoren. Bij de onderzoeken wordt gebruik gemaakt van door City of Hope ontwikkelde therapieën en industriële producten. Een recente studie gepubliceerd in Nature Medicine introduceerde de CAR T-celtherapie van City of Hope voor hersentumoren.