Eerste klinische studie toont veiligheid en werkzaamheid aan van CAR T-therapie voor prostaatkanker

Prostaatkanker behandelen met immunotherapie is momenteel lastig. Resultaten van 's werelds eerste klinische fase 1-studie met chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie, ontwikkeld door onderzoekers van City of Hope®, een van de grootste kankeronderzoeks- en behandelorganisaties in de Verenigde Staten, tonen echter aan dat patiënten met prostaatkanker veilig behandeld kunnen worden met cellulaire immunotherapie met veelbelovende therapeutische activiteit, volgens een vandaag gepubliceerde fase 1-studie in Nature Medicine.

In de studie werden 14 patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC), waarbij prostaatstamcelantigeen (PSCA) zich buiten de prostaat heeft verspreid en niet meer reageert op hormonale behandeling, behandeld met CAR T-celtherapie. In de Verenigde Staten overlijden jaarlijks meer dan 34.000 mannen aan deze vorm van prostaatkanker.

Saul Preisman, PhD, universitair docent aan de afdeling Hematologie en Hematopoëtische Celtransplantatie van City of Hope, en collega's ontwikkelden CAR T-cellen die zich richten op een eiwit genaamd prostaatstamcelantigeen (PSCA), waarvan is vastgesteld dat het sterk tot expressie komt bij patiënten met prostaatkanker. De behandeling bestond uit het verwijderen van immuuncellen van een patiënt, T-cellen genaamd, uit de bloedbaan en het herprogrammeren ervan in het laboratorium met CAR om het PSCA-eiwit op het oppervlak van kankercellen te herkennen en aan te vallen. De CAR T-cellen werden vervolgens terug in de patiënt geïnjecteerd om de kankercellen te doden.

Prostaatkanker wordt wel een immuunwoestijn genoemd - de tumornevel is moeilijk te behandelen met immunotherapie omdat er niet veel T-cellen de tumor binnendringen. Er is iets heel krachtigs nodig om dit te overwinnen. Onze studie toont aan dat de CAR T-celtherapie van City of Hope voor prostaatkanker een stap in de richting van dit doel kan zijn.

Tanya Dorff, MD, PhD, is afdelingsdirecteur van het Genitourinary Diseases Program van City of Hope en hoogleraar aan de afdeling Medische Oncologie en Therapeutisch Onderzoek.

"De belangrijkste bevinding van onze studie is dat PSCA-gerichte CAR T-cellen veilig en effectief zijn tegen mCRPC", voegde Priceman eraan toe. "Dit opent de mogelijkheid voor verdere ontwikkeling van dit type cellulaire immunotherapie voor deze patiënten die momenteel geen andere effectieve behandelingsopties hebben."

De doelstellingen van het onderzoek waren om de veiligheid van de therapie en de dosisbeperkende toxiciteit te onderzoeken en om voorlopige gegevens te verkrijgen over de werkzaamheid van de behandeling bij patiënten.

De uitkomst van het onderzoek: Patiënten kregen een enkele infusie met 100 miljoen CAR T-cellen zonder voorafgaande lymfodepletie-chemotherapie, wat routinematig wordt gebruikt voor de behandeling van bloedziekten om de effectiviteit van CAR T-celbehandelingen te verbeteren. Omdat dit de allereerste klinische studie met CAR T-cellen was, was het belangrijk om de veiligheid van CAR T-cellen alleen bij patiënten te evalueren. Bij dezelfde dosis CAR T-cellen en lymfodepletie trad een dosisbeperkende toxiciteitscomplicatie op, namelijk cystitis of blaasirritatie. Dorff legde uit dat PSCA ook in de blaas aanwezig is, dus de CAR T-cellen vielen waarschijnlijk blaascellen aan en veroorzaakten ontstekingen. De onderzoekers voegden vervolgens een nieuwe groep toe aan het onderzoek met verminderde lymfodepletie, wat deze toxiciteit verminderde. Vier van de veertien patiënten hadden een daling van de PSA-waarden, een seriemarker voor ziekteprogressie bij patiënten met prostaatkanker, waaronder één patiënt met een significante daling. De beelden toonden de behandelrespons bij een subgroep van behandelde patiënten. Vijf van de veertien patiënten hadden een licht tot matig cytokinereleasesyndroom, dat kan worden veroorzaakt door een grote, snelle afgifte van cytokines in het bloed vanuit immuuncellen en een veelvoorkomende bijwerking is na behandeling met CAR T-cellen. CRS is een behandelbare bijwerking. De CAR T-celconcentraties bleven niet langer dan 28 dagen in hoge concentraties aanwezig, waardoor de effectiviteit van de behandeling werd beperkt. Dit is een veelvoorkomend probleem op het gebied van CAR T-celbehandeling voor solide tumoren, dat de onderzoekers van plan zijn aan te pakken in een vervolgstudie in City of Hope met behulp van een therapie die nu beschikbaar is voor deelname. Eén patiënt, die al verschillende eerdere therapieën had ondergaan, reageerde gunstig op CAR T-celtherapie. Zijn PSA-waarden daalden met 95% en ook de kanker in zijn botten en weke delen kromp. Hij ondervond deze positieve reacties ongeveer acht maanden lang.

"De resultaten van de patiënt waren zeer bemoedigend en we zijn hem, de andere patiënten en hun families, zeer dankbaar voor hun deelname aan ons onderzoek", aldus Dorff. "We willen doorgaan met deze therapie en het aantal CAR T-cellen verhogen. Ook willen we eventuele gezondheidsproblemen nauwlettend blijven volgen, omdat we geloven dat dit de effectiviteit van de behandeling kan verbeteren."

Een klinische fase 1b-studie met PSCA CAR T-celtherapie in combinatie met radiotherapie om de antitumoractiviteit te verbeteren, heeft tot doel maximaal 24 patiënten te rekruteren.

City of Hope, een erkende leider in CAR T-celtherapie, heeft sinds de start van haar CAR T-celtherapieprogramma eind jaren negentig bijna 1500 patiënten behandeld. De instelling heeft nog steeds een van de meest uitgebreide klinische proefprogramma's voor CAR T-celtherapie ter wereld, met momenteel bijna 70 lopende klinische proeven met CAR T-cellen, waaronder 13 verschillende soorten solide tumoren. De proeven maken gebruik van door City of Hope ontwikkelde therapieën en producten uit de industrie. Een recente studie, gepubliceerd in Nature Medicine, introduceerde de CAR T-celtherapie van City of Hope voor hersentumoren.