Evolutionaire therapie: een nieuwe strategie voor de behandeling van kanker met behulp van wiskundige modellen

Kanker brengt aanzienlijke uitdagingen met zich mee vanwege de ontwikkeling van resistentie en de waarschijnlijkheid van terugval. Resistentie kan optreden als gevolg van permanente genetische veranderingen in kankercellen of niet-genetische veranderingen in het gedrag van kankercellen veroorzaakt door behandeling. Standaard kankerbehandeling omvat meestal het gebruik van de maximaal getolereerde dosis van een medicijn om medicijngevoelige cellen effectief te doden. Deze aanpak faalt echter vaak op de lange termijn omdat medicijnresistente kankercellen sneller kunnen groeien wanneer alle medicijngevoelige cellen worden vernietigd.

Een evolutionaire behandelingsaanpak genaamd adaptieve therapie personaliseert de dosering of onderbrekingen van de behandeling op basis van de individuele reacties van de patiënt. Het doel van adaptieve therapie is om voldoende aantallen gevoelige cellen te behouden om de groei van resistente cellen te beheersen. Uit recente onderzoeken en klinische proeven is gebleken dat adaptieve therapie de ontwikkeling van resistentie effectiever kan vertragen dan standaardbehandeling.

Het bepalen van de dosering en behandelingsintervallen voor elke patiënt is een uitdaging, omdat kanker een complex, evoluerend systeem is en elke patiënt uniek is. Wiskundige modellen kunnen helpen bij het ontwikkelen van dergelijke geïndividualiseerde behandelingsstrategieën. Er zijn zelfs verschillende wiskundige modellen ontwikkeld om de impact van verschillende behandelingsstrategieën op patiëntresultaten te bestuderen. Bestaande wiskundige modellen negeren echter vaak de invloed van verworven resistentie en plasticiteit van kankercellen. 'Verworven resistentie' omvat verschillende soorten resistentie die ontstaan, vaak als gevolg van genetische veranderingen. 'Celplasticiteit' verwijst naar het vermogen van kankercellen om hun fenotypes te veranderen als reactie op veranderingen in hun micro-omgeving, zoals schommelingen in de behandelingsdosering of stopzetting van de behandeling.

Een onderzoeksteam onder leiding van Dr. Yunjung Kim van het Natural Products Informatics Research Center van het Korea Institute of Science and Technology (KIST, directeur Oh Sangrok) heeft een theoretisch raamwerk ontwikkeld voor kankerbehandelingsstrategieën dat rekening houdt met de evolutie van tumoren. Ze ontwikkelden een wiskundig model om tumorontwikkeling te voorspellen, rekening houdend met de verwerving van resistentie door kankercellen en hun vermogen om fenotypisch gedrag (plasticiteit) te veranderen tijdens de behandeling. Analyse van hun model onthulde de voorwaarden voor het bestaan van een effectief doseringsvenster, een reeks doses die het tumorvolume op een evenwichtspunt kan houden waarbij het tumorvolume constant en stabiel blijft.

Voor sommige tumoren met plasticiteit helpen onderbrekingen in de behandeling kankercellen om weer responsief te worden door samen te werken met andere gevoelige cellen om de groei van resistente cellen te onderdrukken. Het onderzoeksteam stelde evolutionaire doseringstherapie voor, waarbij behandeling in cycli bestaat uit behandelingsonderbrekingen, minimale effectieve doses en maximaal getolereerde doses. Onderbreking van de behandeling stelt de plastische kankercellen in staat om gevoel te herwinnen, waarna de minimale effectieve dosis wordt toegepast om het tumorvolume te controleren. De maximaal getolereerde dosis wordt vervolgens toegediend om de tumorgrootte verder te verkleinen. Deze doseringscyclus controleert het tumorvolume effectief op een beheersbaar niveau. Numerieke simulaties van de voorgestelde strategieën toegepast op een melanoompatiënt illustreren deze bevindingen verder. De resultaten laten zien dat evolutionaire dosering de tumordynamiek kan herleiden, waardoor de tumorgrootte onder acceptabele niveaus blijft.

Het ontwikkelde wiskundige model kan het effectieve doseringsbereik van kankerbehandelingskandidaten voorspellen vóór klinische proeven. Het kan helpen de antikankereffecten van nieuwe behandelingen te bepalen en het effectieve doseringsbereik voor elk medicijn te identificeren. Bovendien vergemakkelijkt het model de ontwikkeling van gepersonaliseerde kankerbehandelingsstrategieën door rekening te houden met de evolutionaire dynamiek van de tumor van elke patiënt tijdens de behandeling.

Citaat: "In de huidige studie hebben we de rol van fenotypische plasticiteit van kankercellen benadrukt bij het verbeteren van de beheersbaarheid van tumorbelasting door cyclische doses van evolutionaire behandelingen", aldus Dr. Kim Youngjung van het Natural Products Informatics Research Center van het Korea Institute of Science and Technology.

Ze noemde ook plannen om het wiskundige model te gebruiken om experimentele dierstudies en klinische proeven van potentiële antikankermedicijnen afgeleid van natuurlijke producten te ontwerpen, met als doel doseringsschema's vast te stellen die de tumorbelasting effectief beheersen.

De onderzoeksresultaten werden gepubliceerd in ScienceDirect.