Evolutionaire therapieën: een nieuwe strategie voor de behandeling van kanker met behulp van wiskundige modellering

Kanker brengt aanzienlijke uitdagingen met zich mee vanwege de ontwikkeling van resistentie en de kans op recidief. Resistentie kan ontstaan door permanente genetische veranderingen in kankercellen of door niet-genetische veranderingen in het gedrag van kankercellen als gevolg van de behandeling. Standaard kankerbehandeling omvat doorgaans het gebruik van de maximaal getolereerde dosis van een geneesmiddel om geneesmiddelgevoelige cellen effectief te doden. Deze aanpak faalt echter vaak op de lange termijn, omdat geneesmiddelresistente kankercellen sneller kunnen groeien wanneer alle geneesmiddelgevoelige cellen worden gedood.

Een evolutionaire benadering van behandeling, adaptieve therapie genaamd, personaliseert de dosering of onderbreking van de behandeling op basis van de individuele respons van de patiënt. Het doel van adaptieve therapie is om voldoende gevoelige cellen te behouden om de groei van resistente cellen te beheersen. Recente studies en klinische studies hebben aangetoond dat adaptieve therapie de ontwikkeling van resistentie effectiever kan vertragen dan standaardbehandeling.

Het bepalen van de dosis en de onderbrekingen van de behandeling voor elke patiënt is een uitdaging, omdat kanker een complex, evoluerend systeem is en elke patiënt uniek is. Wiskundige modellen kunnen helpen bij het ontwikkelen van dergelijke geïndividualiseerde behandelstrategieën. Er zijn dan ook verschillende wiskundige modellen ontwikkeld om de impact van verschillende behandelstrategieën op de patiëntresultaten te bestuderen. Bestaande wiskundige modellen negeren echter vaak de impact van verworven resistentie en plasticiteit van kankercellen. 'Verworven resistentie' omvat verschillende soorten resistentie die ontstaan, vaak als gevolg van genetische veranderingen. 'Cellulaire plasticiteit' verwijst naar het vermogen van kankercellen om hun fenotype te veranderen als reactie op veranderingen in hun micro-omgeving, zoals fluctuaties in de behandeldosering of het staken van de behandeling.

Een onderzoeksteam onder leiding van dr. Kim Eunjung van het Center for Natural Products Informatics Research van het Korea Advanced Institute of Science and Technology (KIST, directeur Oh Sang-rok) ontwikkelde een theoretische basis voor kankerbehandelingsstrategieën die rekening houden met tumorontwikkeling. Ze ontwikkelden een wiskundig model om tumorontwikkeling te voorspellen door rekening te houden met de ontwikkeling van resistentie door kankercellen en hun vermogen om fenotypisch gedrag (plasticiteit) te veranderen tijdens de behandeling. Analyse van hun model onthulde de voorwaarden voor het bestaan van een effectief doseringsvenster, een dosisbereik dat het tumorvolume op een evenwichtspunt kan houden waarbij het tumorvolume onveranderd en stabiel blijft.

Bij sommige tumoren met plasticiteit helpen onderbrekingen van de behandeling kankercellen om weer gevoelig te worden en samen te werken met andere gevoelige cellen om de groei van resistente cellen te onderdrukken. Het onderzoeksteam stelde evolutionaire doseringstherapie voor, waarbij de behandeling bestaat uit cycli bestaande uit onderbrekingen van de behandeling, minimale effectieve doses en maximaal getolereerde doses. Onderbrekingen van de behandeling stellen plastische kankercellen in staat om hun gevoeligheid te herwinnen, waarna de minimale effectieve dosis wordt toegepast om het tumorvolume te beheersen. De maximaal getolereerde dosis wordt vervolgens toegediend om de tumorgrootte verder te verkleinen. Deze doseringscyclus controleert het tumorvolume effectief tot een beheersbaar niveau. Numerieke simulaties van de voorgestelde strategieën, toegepast op een patiënt met melanoom, illustreren deze bevindingen verder. De resultaten tonen aan dat evolutionaire dosering de tumordynamiek kan heroriënteren en de tumorgrootte onder een acceptabel niveau kan houden.

Het ontwikkelde wiskundige model kan het effectieve doseringsbereik van kankerbehandelingskandidaten voorspellen vóór klinische studies. Het kan helpen bij het bepalen van de antikankereffecten van nieuwe behandelingen en het identificeren van het effectieve doseringsbereik voor elk medicijn. Bovendien vergemakkelijkt het model de ontwikkeling van gepersonaliseerde kankerbehandelingsstrategieën, rekening houdend met de evolutionaire dynamiek van de tumor bij elke patiënt tijdens de behandeling.

Citaat: "In het huidige onderzoek hebben we de rol benadrukt van de fenotypische plasticiteit van kankercellen bij het verbeteren van de beheersbaarheid van de tumorlast met behulp van cyclische doses evolutionaire behandeling", aldus Dr. Kim Yunjung van het Center for Natural Product Informatics Research van het Korea Institute of Science and Technology.

Ze noemde ook plannen om het wiskundige model te gebruiken voor dierstudies en klinische testen van potentiële kankerbestrijdende medicijnen die zijn afgeleid van natuurlijke producten. Het doel is om doseringsschema's te ontwikkelen die de tumorgroei effectief onder controle houden.

De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in het tijdschrift ScienceDirect.