Griep en COVID-19 kunnen slapende borstkankercellen in de longen 'wakker maken'

Een artikel gepubliceerd in Nature verbindt infectieziekten en oncologie met een directe lijn: veelvoorkomende luchtwegvirussen – influenza en SARS-CoV-2 – zijn in staat om uitgezaaide borstkankercellen die jarenlang sluimerend in de longen hebben gezeten na succesvolle behandeling, "wakker te maken". Met behulp van muismodellen toonden de auteurs aan dat dergelijke cellen slechts enkele dagen na infectie hun "slapende" fenotype verliezen, beginnen te delen en binnen twee weken metastatische haarden ontwikkelen. De sleutel tot deze omschakeling is de ontstekingsmediator interleukine-6 (IL-6). Analyse van de UK Biobank en de Flatiron Health-database voegde een menselijke context toe: kanker "overlevenden" die COVID-19 hadden gehad, hadden een bijna twee keer zo hoog risico om aan kanker te overlijden, en patiënten met borstkanker hadden een hoger risico op latere detectie van metastasen in de longen.

Wat deden ze precies?

• We modelleerden 'slapende' gedissemineerde cellen (DCC) van borstkanker in de longen op de MMTV-Her2-lijn: individuele HER2⁺-cellen behouden jarenlang een 'rustig' mesenchymaal fenotype en delen zich vrijwel niet. Vervolgens infecteerden we muizen met het influenza A-virus of muis-geadapteerd SARS-CoV-2 MA10 en volgden het lot van deze cellen in de loop van de tijd.
• “Ontwaken” werd gemeten aan de hand van een toename van het aantal HER2⁺-cellen, het verschijnen van de delingsmarker Ki-67 en een verschuiving van mesenchymale kenmerken (vimentine) naar meer epitheliale kenmerken (EpCAM).
• We herhaalden het experiment bij Il6-knockoutmuizen om de causale rol van IL-6 te testen en analyseerden de immuunachtergrond in de longen – wat CD4⁺ en CD8⁺ T-cellen doen na infectie.
• In het ‘menselijke deel’ werden twee databases bestudeerd: UK Biobank (overlevenden van verschillende vormen van kanker) en Flatiron Health (36.845 patiënten met borstkanker) om te begrijpen hoe de voorgeschiedenis van COVID-19 correleert met het risico op overlijden en longmetastasen.

Belangrijkste resultaten en cijfers

• Bij muizen: "ontwaken" in dagen. Na influenza en na SARS-CoV-2 neemt het aantal HER2⁺-cellen in de longen stapsgewijs toe op dag 3 en 9 en sterk op dag 28; het aandeel Ki-67⁺ (delende) cellen neemt toe; het fenotype verschuift van "rustig" mesenchymaal naar proliferatief. Al deze overgangen zijn afhankelijk van IL-6: bij Il6-KO-muizen is er vrijwel geen "stijging", hoewel het virus zelf zich in de longen op vergelijkbare wijze repliceert.
• De immuunarchitectuur is tegen ons. In de postvirale periode ondersteunen CD4⁺ T-cellen paradoxaal genoeg de metastatische belasting door de activering en cytotoxiciteit van CD8⁺-cellen te onderdrukken; DCC's zelf verstoren ook de volledige T-celactivering in de longmicro-omgeving.
• Bij mensen: risicosignaal na COVID-19. In de UK Biobank werd bij kankerpatiënten die in het verre verleden waren gediagnosticeerd (≥ 5 jaar vóór de pandemie), een positieve SARS-CoV-2 PCR geassocieerd met verhoogde mortaliteit:
  - door alle oorzaken: OR 4,50 (95% BI 3,49-5,81);
  - niet-COVID-mortaliteit: OR 2,56 (1,86-3,51);
  - kankermortaliteit: OR 1,85 (1,14-3,02).
  Het effect was maximaal in de eerste maanden na infectie (in het korte observatievenster sprong de OR voor kankermortaliteit naar 8,24) en verzwakte daarna aanzienlijk. In Flatiron Health werd bij vrouwen met borstkanker een voorgeschiedenis van COVID-19 geassocieerd met een verhoogd risico op een latere diagnose van longmetastasen: HR 1,44 (1,01-2,05).

Waarom is dit belangrijk?

• Een nieuw mechanisme voor terugval. Het onderzoek toont aan dat "normale" longontsteking door virussen mogelijk de trigger is die het rustprogramma in individuele tumorcellen uitschakelt en hun handen vrijmaakt voor groei. Dit verklaart deels de overmatige kankersterfte in de eerste jaren van de pandemie, die niet beperkt blijft tot vertragingen in screening en behandeling.
• Precieze doelstelling en tijdsinterval. De IL-6/STAT3-signaleringsas lijkt cruciaal te zijn, juist in de vroege fase na infectie. Dit suggereert dat potentiële preventieve interventies tijdsgevoelig en gericht moeten zijn.

Wat dit in de praktijk zou kunnen betekenen

• Voor kankerpatiënten
  • Het voorkomen van luchtweginfecties (vaccinatie tegen griep en COVID-19 volgens de aanbevelingen, seizoensgebonden voorzichtigheid, tijdige behandeling) krijgt een extra betekenis: het gaat niet alleen om bescherming tegen een ernstig beloop, maar ook om een mogelijke vermindering van het risico op kanker in de maanden na de ziekte.
  • Bij een eerdere infectie is het zinvol om de oncovigilantie te verhogen in de korte periode na de infectie (stel bijvoorbeeld geen vervolgbezoeken/onderzoeken uit als deze al geïndiceerd zijn volgens het plan).
• Voor artsen en zorgsystemen:
  • Er is reden om risicostratificatie te overwegen bij kankerpatiënten die recent een virusinfectie hebben doorgemaakt en om in klinische onderzoeken gerichte ontstekingsremmende profylaxe te testen (onder andere met IL-6-blokkade), rekening houdend met de risico's en contra-indicaties.
  • Het is belangrijk om de bevindingen niet te generaliseren naar iedereen en alles: het gaat om risicogroepen en een duidelijk tijdsinterval, en niet om chronische onderdrukking van ontstekingen.

Hoe verhoudt dit zich tot eerdere gegevens?

Er is al eerder betoogd dat ontsteking een "duw" is voor metastasering; de pandemie heeft een unieke "natuurlijke" test van deze hypothese opgeleverd. Het nieuwe artikel verbindt het causale muizenexperiment met echte cohorten en wijst IL-6 aan als het centrale knooppunt. De populaire hervertelling door Nature zelf en de gespecialiseerde media benadrukken hetzelfde verband tussen mechanisme en epidemiologie.

Beperkingen

• Muizenmodellen zijn niet gelijk aan mensen: de doses van het virus, het tijdstip waarop het virus zich verspreidt en de omvang van het effect zijn niet direct overdraagbaar.
• UK Biobank en Flatiron zijn observationeel: er zijn mogelijk nog steeds verstorende factoren (onverklaarde infecties bij ‘negatieven’, verschillen in toegang tot zorg, testen en vaccinatie).
• De focus ligt op borstkanker en longmetastasen; andere tumoren/organen vereisen aparte tests. De consistentie van de signalen vergroot echter het vertrouwen in het algehele model.

Wat nu?

• Klinische proeven met tijdsgevoelige strategieën bij kankerpatiënten die een luchtweginfectie hebben overleefd: van IL-6-blokkers tot protocollen voor ‘verbeterde surveillance’ in de eerste maanden.
• Verfijning van biomarkers voor ontwaking (IL-6, DCC transcriptionele signaturen, immuunprofielen van de longen) en in kaart brengen van risicovensters op basis van de tijd na infectie.
• Onderzoeken of het mechanisme ook geldt voor andere tumoren en andere triggers van longontsteking.

Bron: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. Respiratoire virale infecties wekken metastatische borstkankercellen in de longen op. Nature (2025). (Online 30 juli 2025). Belangrijke mechanistische en epidemiologische bevindingen, waaronder de rol van IL-6, UK Biobank en Flatiron Health-risicobeoordelingen, worden gerapporteerd in het originele artikel en verder besproken in het Nature-redactioneel artikel.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0