Mitochondriale verbetering keert eiwitophoping bij veroudering en Alzheimer om

Het is al lang bekend dat een kenmerk van de ziekte van Alzheimer en de meeste andere neurodegeneratieve ziekten de vorming van onoplosbare eiwitaggregaten in de hersenen is. Zelfs tijdens normaal ouder worden zonder ziekte hopen onoplosbare eiwitten zich op.

Tot op heden hebben benaderingen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer zich niet gericht op de bijdrage van onoplosbaarheid van eiwitten als een algemeen fenomeen, maar op één of twee onoplosbare eiwitten. Onlangs hebben onderzoekers van het Buck Institute een systematische studie in wormen afgerond die een complex beeld schetst van de relaties tussen onoplosbare eiwitten bij neurodegeneratieve ziekten en veroudering. Bovendien toonde het onderzoek een interventie aan die de toxische effecten van aggregaten kan omkeren door de mitochondriale gezondheid te verbeteren.

"Onze bevindingen suggereren dat het aanpakken van onoplosbare eiwitten een strategie kan zijn om verschillende leeftijdsgerelateerde ziekten te voorkomen en te behandelen", aldus Edward Anderton, PhD, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Gordon Lithgow en een van de eerste auteurs van de studie die werd gepubliceerd in het tijdschrift GeroScience.

"Ons onderzoek laat zien hoe het behoud van gezonde mitochondriën de eiwitaggregatie die gepaard gaat met zowel veroudering als de ziekte van Alzheimer kan bestrijden", aldus Manish Chamoli, PhD, postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Gordon Lithgow en Julie Andersen, en een van de eerste auteurs van het onderzoek. "Door de gezondheid van de mitochondriën te verbeteren, kunnen we deze schadelijke effecten mogelijk vertragen of terugdraaien, wat nieuwe mogelijkheden biedt om zowel veroudering als leeftijdsgerelateerde ziekten te behandelen."

De resultaten ondersteunen de gerontologische hypothese

Het sterke verband tussen onoplosbare eiwitten die bijdragen aan normale veroudering en ziektes ondersteunt ook een breder beeld van hoe veroudering en daaraan gerelateerde ziekten ontstaan.

"Wij stellen dat dit werk de gerontologische hypothese ondersteunt dat er een gemeenschappelijk pad is naar zowel de ziekte van Alzheimer als veroudering zelf. Veroudering veroorzaakt ziekte, maar de factoren die tot ziekte leiden, treden al heel vroeg op", aldus Gordon Lithgow, PhD, de Buck Professor, vicepresident academische zaken en hoofdauteur van de studie.

Het feit dat het team een onoplosbaar proteoom ontdekte dat verrijkt is met talloze eiwitten die nog niet eerder waren onderzocht, creëert nieuwe onderzoeksdoelen, aldus Lithgow. "In zekere zin roept het de vraag op of we wel moeten kijken naar hoe Alzheimer er bij zeer jonge mensen uitziet," zei hij.

Verder dan amyloïde en tau

Het meeste onderzoek naar Alzheimer tot nu toe heeft zich gericht op de ophoping van twee eiwitten: amyloïde bèta en tau. Maar deze onoplosbare aggregaten bevatten in werkelijkheid duizenden andere eiwitten, aldus Anderton, en hun rol bij Alzheimer was onbekend. Bovendien hebben zijn laboratorium en andere laboratoria waargenomen dat onoplosbare eiwitten zich ook ophopen tijdens het normale verouderingsproces zonder ziekte. Deze onoplosbare eiwitten van oudere dieren versnellen de aggregatie van amyloïde wanneer ze in een reageerbuis worden gemengd met amyloïde bèta.

Het team vroeg zich af wat het verband was tussen de ophoping van Alzheimer-aggregaten en veroudering zonder de ziekte. Ze richtten zich op amyloïde bèta en gebruikten een stam van de microscopisch kleine worm Caenorhabditis elegans, die al lang wordt gebruikt in verouderingsonderzoek, die genetisch gemodificeerd was om menselijk amyloïde-eiwit te produceren.

Anderton zei dat het team vermoedde dat amyloïde bèta een zekere mate van onoplosbaarheid in andere eiwitten zou kunnen veroorzaken. "We ontdekten dat amyloïde bèta enorme onoplosbaarheid veroorzaakt, zelfs bij zeer jonge dieren," zei Anderton. Ze ontdekten dat er een subgroep eiwitten is die zeer kwetsbaar lijkt te zijn voor onoplosbaarheid, hetzij door de toevoeging van amyloïde bèta, hetzij tijdens het normale verouderingsproces. Ze noemden deze kwetsbare subgroep het "onoplosbare kernproteoom".

Het team toonde tevens aan dat de kern van het onoplosbare proteoom gevuld is met eiwitten die al in verband zijn gebracht met een groot aantal neurodegeneratieve ziekten naast Alzheimer, waaronder de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington en prionziekten.

"Ons onderzoek toont aan dat amyloïde mogelijk als motor fungeert achter deze normale leeftijdsgebonden aggregatie", aldus Anderton. "We hebben nu, denk ik voor het eerst, duidelijk bewijs dat zowel amyloïde als veroudering dezelfde eiwitten op vergelijkbare wijze beïnvloeden. Het is heel goed mogelijk dat er sprake is van een vicieuze cirkel waarin veroudering onoplosbaarheid veroorzaakt, en amyloïde bèta ook onoplosbaarheid veroorzaakt, en ze elkaar alleen maar versterken."

Het amyloïde-eiwit is zeer giftig voor de wormen, en het team wilde een manier vinden om die toxiciteit om te keren. "Omdat honderden mitochondriale eiwitten onoplosbaar worden, zowel tijdens het ouder worden als na de expressie van amyloïde bèta, dachten we dat als we de kwaliteit van mitochondriale eiwitten met een stof konden verbeteren, we misschien een aantal van de negatieve effecten van amyloïde bèta konden omkeren," aldus Anderton. Dat is precies wat ze ontdekten met behulp van urolithine A, een natuurlijke metaboliet die in de darmen wordt aangemaakt wanneer we frambozen, walnoten en granaatappels eten en waarvan bekend is dat het de mitochondriale functie verbetert: het vertraagde de toxische effecten van amyloïde bèta aanzienlijk.

"Wat uit onze gegevens duidelijk bleek, was het belang van mitochondriën", aldus Anderton. Een belangrijke les, aldus de auteurs, is dat de gezondheid van mitochondriën cruciaal is voor de algehele gezondheid. "Mitochondria spelen een sterke rol bij veroudering. Ze hebben een sterke band met amyloïde bèta", zei hij. "Ik denk dat onze studie een van de weinige is die aantoont dat de onoplosbaarheid en aggregatie van deze eiwitten een verband kunnen vormen tussen beide processen."

"Omdat mitochondriën zo belangrijk zijn voor dit alles, is één manier om de cyclus van achteruitgang te doorbreken het vervangen van beschadigde mitochondriën door nieuwe," aldus Lithgow. "En hoe doe je dat? Beweeg en eet gezond."