Hoe het lichaam leert om agressieve kankermedicijnen te omzeilen

Er bestaan medicijnen (bijvoorbeeld alovudine) die tijdens het kopiëren in het DNA worden ingebed en er een einde aan maken: de keten breekt, de cel kan zich niet normaal delen – dit is nuttig tegen virussen en kanker. Maar sommige cellen weten te overleven. Een nieuw artikel gepubliceerd in Nucleic Acids Research legt uit hoe: het enzym FEN1 helpt "het puin op te ruimen", en het eiwit 53BP1 daarentegen blokkeert soms alles met een plakband en verstoort zo de reparatie. De balans tussen beide bepaalt of de cel zal breken of zich zal wringen.

Achtergrond

Wat voor medicijnen en waarom zijn ze nodig? Er zijn medicijnen die tijdens het kopiëren in het DNA worden ingebouwd en een 'stopper' vormen: de keten breekt, de cel kan zich niet delen. Dit is effectief tegen virussen en sommige tumoren. Een voorbeeld is alovudine.

Waar zit het probleem? Twee problemen tegelijk:

1. sommige normale cellen lijden aan - bijwerkingen;
2. Sommige kankercellen leren dergelijke medicijnen te overleven, waardoor hun effectiviteit afneemt. Waarom dit gebeurt, is niet helemaal duidelijk.

Hoe DNA in het algemeen wordt gekopieerd. Stel je voor dat je een weg aanlegt: de ene stroom loopt in een ononderbroken strook (de leidende streng), de andere in korte stukjes (de volgende streng). Deze stukjes – "Okazaki-fragmenten" – moeten zorgvuldig worden geknipt en aan elkaar geplakt. Dit gebeurt door het enzym FEN1 – een soort "kantensnijder" – zonder dit enzym worden de naden scheef en breken ze.

Wie slaat alarm? Eiwit 53BP1 is de "nooddienst" van het DNA: zodra er ergens schade is, rent het ernaartoe, plaatst waarschuwingslinten en schakelt reparatiesignalen in. Met mate is dit goed, maar als er te veel linten zijn, stopt het werk - de weg is niet af.

Wat vóór deze studie onduidelijk was

• Hoe komt het dat de achterblijvende keten (met zijn fragmentarische opbouw) zo kwetsbaar is bij blootstelling aan ‘afbrekende’ medicijnen?
• Kan FEN1 een cel helpen om ‘op te ruimen’ en verder te gaan, zelfs als zo’n medicijn in de keten is opgenomen?
• En verstoort een teveel aan 53BP1 dit proces niet, waardoor de normale perimeterbeveiliging verandert in een file?

Waarom hebben de auteurs dit werk gedaan?

Test een simpel idee: de balans tussen FEN1 ↔ 53BP1 bepaalt of een cel een klap op zijn DNA overleeft. Als FEN1 erin slaagt fragmenten te knippen en te lijmen, en 53BP1 niet tevreden is met de "wegversperring", blijft de cel kopiëren en overleeft hij; zo niet, dan neemt de schade toe en sterft de cel.

Waarom is dit nu belangrijk?

Nu we begrijpen wie en hoe de cel redt van ‘fragmentarische’ medicijnen, is het mogelijk om:

• geselecteerde combinaties (versterk het effect als de tumor te “slim gerepareerd” is);
• zoeken naar biomarkers (voorspellen van respons en bijwerkingen op basis van FEN1-niveau/53BP1-gedrag);
• de therapie nauwkeuriger en veiliger maken.

Een simpele metafoor

Stel je het kopiëren van DNA voor als een stratenmaker die een nieuwe weg aanlegt.

• Alovudin is als een baksteen op een strook asfalt: de wals rijdt eroverheen en kan niet verder, het wegdek breekt.
• FEN1 is een team van opruimers: zij snijden overtollige ‘flappen’ af en bereiden de randen voor, zodat wegwerkers het asfalt eindelijk egaal kunnen aanbrengen.
• 53BP1 - Spoeddienst met afzetlint: ziet een probleem en plaatst afzetlint zodat "niemand eraan komt". Soms is dit nuttig, maar als er te veel afzetlint is, stopt de reparatie volledig.

Wat wetenschappers hebben aangetoond

• Toen FEN1 werd uitgeschakeld, werden de cellen overgevoelig voor alovudine: veel DNA-schade, tragere kopieersnelheid en een daling van de overlevingskansen. Zonder een 'opruimploeg' kan het puin niet worden opgeruimd.
• Als 53BP1 ook uit dezelfde cellen wordt verwijderd, is de situatie gedeeltelijk genormaliseerd: de ‘tape’ is verwijderd, de reparateurs kunnen weer aan het werk en de cel verdraagt het medicijn beter.
• Het grootste probleem doet zich voor in gebieden waar DNA in stukjes wordt gekopieerd (de zogenaamde "Okazaki-fragmenten"). Daar is snel knippen en "plakken" bijzonder belangrijk – het werk van FEN1. En 53BP1 verstoort dit proces, als er te veel van is.

Vertaling van biologie naar het dagelijks leven: FEN1 helpt bij het "opruimen" en het blijven repareren van het canvas, zelfs als er een "steen" (alovudine) wordt aangetroffen. 53BP1 - binnen redelijke grenzen - perimeterbeveiliging, maar in overmaat verandert het in een verkeersopstopping.

Waarom moeten artsen en farmacologen dit weten?

• Combinaties van medicijnen. Als de tumor heeft geleerd om "fragmentarische" medicijnen te tolereren, kan dit ten koste gaan van FEN1. Dan is een dubbele klap zinvol: DNA fragmenteren + de reiniging verstoren (doelwit FEN1). Dit is nog een idee voor onderzoek, maar er is al een duidelijk mechanisme.
• Wie heeft er baat bij en wie niet? FEN1-niveaus en 53BP1-gedrag kunnen worden beschouwd als biomarkers: ze zijn betere voorspellers van respons en bijwerkingen.
• Veiligheid: Inzicht in het FEN1 ↔ 53BP1-pad zou theoretisch de toxiciteit voor gezonde cellen kunnen verminderen door de dosering en schema's aan te passen.

Het is belangrijk om niet te overschatten

Dit waren celmodellen, geen klinische studies. We begrijpen het mechanisme, maar we weten nog niet hoe we het beste en veiligst kunnen ingrijpen bij patiënten. Er zijn studies nodig in menselijk weefsel en met andere geneesmiddelen in dezelfde klasse.

Conclusie

Geneesmiddelen die DNA breken zijn een krachtig hulpmiddel. Maar de uitkomst wordt bepaald door de schoonmaak na het ongeluk. Als de FEN1-"reiniger" het aankan en de "noodtape" 53BP1 de reparatie niet verhindert, zal de cel de klap overleven. Zo niet, dan zal hij breken. Door deze dialoog tussen de twee eiwitten te begrijpen, krijgen wetenschappers nieuwe ideeën over hoe ze het antikankereffect kunnen versterken en tegelijkertijd de schade kunnen beperken.