Manie en depressie 'markeren' de hersenen anders: MRI-follow-up na twee jaar bij bipolaire stoornis

Herhaalde episodes van een bipolaire stoornis laten ongelijke sporen na in de hersenstructuur – en dit is al na slechts twee jaar zichtbaar. Duitse onderzoekers van het FOR2107-consortium volgden 124 deelnemers (62 patiënten met een bipolaire stoornis en 62 gezonde controlepersonen) en toonden aan dat tijdens herhaalde depressieve episodes het volume van de grijze stof in de rechter buitenste cerebellum toeneemt, terwijl het bij patiënten zonder terugval in dezelfde periode juist afneemt. Hoe langer de patiënt in het verleden manisch was, hoe sterker de volumeafname tijdens de daaropvolgende remissie. De auteurs interpreteren dit als een dynamiek van "ontsteking → herstel/productie van glia → vervolgens overmatige snoei van synapsen" – en verzoenen zo de uiteenlopende resultaten van eerdere studies. De studie werd gepubliceerd in Neuropsychopharmacology.

Achtergrond

Bipolaire stoornis (BD) is een cyclische ziekte met terugkerende episodes van manie/hypomanie en depressie. Neuroimaging heeft de afgelopen twee decennia herhaaldelijk aangetoond dat de ziekte gepaard gaat met structurele en functionele veranderingen in de netwerken voor emotionele regulatie (prefrontale cortex, cingulate cortex, amygdala, thalamus). Het beeld voor grijze stof blijft echter tegenstrijdig: in sommige studies wordt een afname in volume gevonden, in andere een toename of "nul" verschillen. Hiervoor zijn zowel methodologische als biologische redenen.

Ten eerste waren de meeste vroege studies cross-sectioneel: één enkel beeld op een "willekeurig" punt in het traject. Maar de hersenen bij een bipolaire stoornis zijn dynamisch: episodes en remissies gaan gepaard met golfachtige veranderingen, van ontstekingszwelling en gliale activering tot daaropvolgende synaptische snoei en herbedrading. Ten tweede "vervagen" de resultaten de heterogeniteit: verschillende fasen (manie versus depressie), ziekteduur, episodelast, comorbiditeit, farmacotherapie en zelfs verschillen tussen scanners en protocollen. Dus hetzelfde gebied in twee verschillende monsters kan er "groter" of "kleiner" uitzien, afhankelijk van wanneer en bij wie we meten.

Een derde belangrijke factor is neuro-inflammatie. Lage ontstekingsmarkers (bijv. hsCRP) en microgliale activiteit zijn bij sommige patiënten geassocieerd met de fasen en ernst van de bipolaire stoornis. Dit suggereert een neuroprogressiemodel: elke episode laat een cumulatief spoor achter (ontsteking → gliale respons → netwerkremodellering), en het is de frequentie/polariteit van de episodes die de uiteenlopende structurele bevindingen zou kunnen verklaren.

Tegen de achtergrond van de interesse in corticaal-limbische circuits keert het cerebellum geleidelijk terug. Het is niet alleen betrokken bij motoriek, maar ook bij cognitief-affectieve regulatie (cerebellaire-prefrontale lussen). In stemmingsstudies werden veranderingen in het cerebellum fragmentarisch beschreven, zonder rekening te houden met de fase en geschiedenis van de episodes, waardoor hun rol onderschat bleef.

Vandaar de logica van huidige longitudinale studies: stap af van een 'slice-and-slice'-aanpak en ga over op trajecten met herhaalde MRI's gedurende 1-3 jaar; scheid patiënten zorgvuldig op basis van de aanwezigheid van terugvallen en hun polariteit tussen bezoeken; houd rekening met de historische 'last' (hoeveel tijd in het verleden werd doorgebracht met manie/depressie); voeg ontstekingsmarkers toe en harmoniseer de gegevens tussen de centra. Dit ontwerp stelt ons in staat om te zien hoe episodes de hersenen precies 'markeren' in de tijd en waarom manie en depressie verschillende structurele sporen kunnen achterlaten.

Wat hebben ze gedaan?

• We hebben 124 personen gerekruteerd in de leeftijd van 20 tot 62 jaar (1:1 - bipolaire patiënten en gezonde controlepersonen), twee 3 T MRI-bezoeken met een interval van ~2,2 jaar; voxel-gebaseerde morfometrie (SPM12/CAT12) en ComBat-dataharmonisatie werden gebruikt.
• Patiënten met een bipolaire stoornis werden verdeeld in groepen met terugval (er werd gedurende een periode van twee jaar minstens één episode, manisch of depressief, waargenomen) en zonder terugval. Ze werden vergeleken met de controlegroep.
• Daarnaast koppelden we de dynamiek van de grijze stof aan de klinische voorgeschiedenis van episodes vóór het baselinepunt, en aan het baseline hsCRP-niveau als marker voor lichte ontsteking. We corrigeerden voor medicatie, comorbiditeit, ziekenhuisopnames, veranderingen in symptomen en functioneringsschalen.

Het belangrijkste signaal was gelokaliseerd in het rechter buitenste deel van de kleine hersenen. De auteurs stellen voor om het traject als U-vormig te beschouwen: tijdens/kort na depressie - een toename van grijze stof (mogelijke gliale reactie en oedeem tegen de achtergrond van ontsteking), in stabiele remissie - een afname (waarschijnlijk snoei van synapsen en "herstructurering" van het netwerk), en eerdere manische episodes "zetten" een steilere afname in.

Belangrijkste bevindingen in cijfers en feiten

• Depressieve terugvallen ↔ GMV toename: meer depressieve episodes per interval - meer toename van de grijze stof in de rechter buitenste kleine hersenen.
• Geen recidieven ↔ GMV-afname: bij patiënten die twee jaar lang geen episoden hadden gehad, nam het volume in dit gebied meer af als zij gedurende een langere periode manie hadden doorgemaakt vóór inclusie (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Inflammatoire vingerafdruk: een hogere hsCRP bij aanvang voorspelde een grotere GMV-winst in de kleine hersenen bij BD-patiënten (β = 0,35; p = 0,043), wat consistent is met de hypothese dat neuro-inflammatie een rol speelt.
• Geen artefact van behandeling en ernst: verbanden werden niet verklaard door ziekenhuisopnames, medicatie/medicatiebelasting, symptoomdynamiek (HAM-D, YMRS), GAF, BMI, familiair risico en psychiatrische comorbiditeiten.
• De reden hiervoor ligt meer in de episodes dan in de ‘startanatomie’: er waren geen dwarsdoorsnedeverschillen in GMV tussen de groepen bij de start en finish – het is het traject tussen T1 en T2 dat belangrijk is.

Waarom is dit belangrijk? De bipolaire literatuur toont stijgingen, dalingen en "nul"-bevindingen in de grijze stof, afhankelijk van de fase van de MRI-scan. Het huidige werk toont aan dat polariteit (manie versus depressie), de tijd sinds de laatste episode en de ontstekingsachtergrond verschillende richtingen van structurele veranderingen bepalen. Dit versterkt het concept van neuroprogressie bij een bipolaire stoornis: episodes laten cumulatieve maar potentieel omkeerbare sporen na, met name in de kleine hersenen, een knooppunt dat niet alleen betrokken is bij motorische functies, maar ook bij de regulatie van emoties en cognitie.

Wat kan dit in de praktijk betekenen?

• Monitoring langs het traject, niet op één punt: bij patiënten met frequente depressieve terugvallen en/of een hoog hsCRP is het zinvol om de dynamiek te monitoren, en niet alleen eenmalige MRI-indicatoren.
• Een anti-terugvalstrategie heeft prioriteit: het voorkomen van zowel depressieve als manische episodes kan de ongunstige schommelingen in de grijze massa beteugelen. (Dit is klinische logica die directe tests vereist.)
• Ontstekingsvolger: hsCRP kan een eenvoudige stratificatiemarker worden voor het risico op “structurele reactiviteit” - een kandidaat voor gepersonaliseerde bewaking.

Hoe past dit in de biologie van de stoornis?

• Tijdens een depressie is de kans groot dat er gliacellen worden geactiveerd en dat er een ‘oedeem’ in volume ontstaat (energie- en immuunkosten voor het in stand houden van het netwerk).
• Tijdens remissie leiden ‘herstructurering’ en toegenomen synaptische snoei tot een afname van het volume, vooral als er sprake is van een voorgeschiedenis van langdurige manie.
• Dit U-patroon verklaart waarom eerdere onderzoeken tegenstrijdige resultaten opleverden: het hangt er allemaal vanaf wanneer de foto langs de curve is genomen.

Beperkingen

• De steekproefomvang is matig (n=124), er zijn twee centra; het effect is lokaal (rechter buitenste cerebellum), generalisatie naar andere regio's en populaties moet nog worden bevestigd.
• Het gaat hier om verbanden en niet om causaal bewijs. Hoewel de effecten van behandeling en ernst zorgvuldig worden gecontroleerd, kunnen onderliggende factoren niet volledig worden uitgesloten.
• De functionele gevolgen van veranderingen in het cerebellum (hoe deze de symptomen/het gedrag beïnvloeden) werden niet onderzocht. Dat is een taak voor toekomstige observatiegolven.

Waarheen nu?

• Koppel anatomie aan functie: voeg cognitieve en affectieve testen/neuroimagingparadigma's toe die de cerebellaire-prefrontale circuits beoordelen.
• Langere MRI-serie: drie of meer tijdpunten om de 'hump' en 'dal' van het U-traject gedetailleerder vast te leggen.
• Ontstekingsbiologie: breid het scala aan merkers (cytokinen, bloedtranscriptomen) uit en vergelijk deze met de dynamiek van het volume en de frequentie van terugvallen.

Conclusie

Bij een bipolaire stoornis 'ademt' de hersenen structureel anders na depressie en manie: depressies gaan gepaard met een tijdelijke toename van de grijze stof in de kleine hersenen (waarschijnlijk als gevolg van een ontstekingsreactie), en een langdurige eerdere manie gaat gepaard met een afname hiervan tijdens remissie. De sleutel tot interpretatie is om naar het verloop te kijken, niet naar een momentopname.

Bron: Thomas-Odenthal F. et al. Differentiële impact van manische versus depressieve episoderecidief op longitudinale veranderingen in het volume van de grijze stof bij bipolaire stoornis. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x