MUSIC-kaart' laat zien dat sommige hersencellen sneller verouderen

Ingenieurs van de Universiteit van Californië in San Diego hebben ontdekt dat sommige hersencellen sneller verouderen dan andere, en dat ze onevenredig veel voorkomen bij mensen met de ziekte van Alzheimer. De onderzoekers observeerden ook verschillen in het verouderingsproces van bepaalde hersencellen, afhankelijk van het geslacht: de hersenschors van vrouwen bevat een groter aandeel 'oude' oligodendrocyten dan de 'oude' neuronen in de cortex van mannen.

Deze ontdekkingen werden mogelijk gemaakt door een nieuwe techniek genaamd MUSIC (mapping of nucleic acid interactions in single cells), waarmee onderzoekers in individuele hersencellen kunnen kijken en de interacties tussen chromatine – de strak opgerolde vorm van DNA – en RNA in kaart kunnen brengen. De techniek maakt het mogelijk om deze interacties op het niveau van individuele cellen te visualiseren en te bestuderen hoe ze de genexpressie beïnvloeden.

"MUZIEK is een krachtig hulpmiddel waarmee we dieper inzicht kunnen krijgen in de complexe aspecten van de ziekte van Alzheimer ", aldus hoofdauteur van de studie Sheng Zhong, hoogleraar aan de Shu Chien-Gen Lai-afdeling Bio-engineering van de Jacobs School of Engineering aan de Universiteit van Californië in San Diego.

"Deze technologie heeft de potentie om nieuwe moleculaire mechanismen te ontdekken die ten grondslag liggen aan de pathologie van de ziekte van Alzheimer. Dit kan de weg vrijmaken voor gerichtere therapeutische interventies en betere resultaten voor patiënten."

Het menselijk brein bevat een complex netwerk van cellen die op complexe manieren communiceren en interacteren. In elk van deze cellen werken genetische componenten, waaronder chromatine en RNA, dynamisch samen om cruciale cellulaire functies te bepalen. Naarmate hersencellen groeien en ouder worden, veranderen deze interacties tussen chromatine en RNA. En deze complexen kunnen sterk variëren van cel tot cel, vooral in volwassen cellen. Het ontrafelen van de complexiteit van deze interacties blijft echter een uitdaging.

Een techniek genaamd MUSIC kwam te hulp en biedt inzicht in de werking van individuele hersencellen. Met behulp van MUSIC analyseerde Zhongs team postmortale hersenmonsters, met name weefsel van de frontale cortex van de mens, van 14 donoren van 59 jaar en ouder, sommigen met en anderen zonder de ziekte van Alzheimer.

Ze ontdekten dat verschillende soorten hersencellen verschillende patronen van interacties tussen chromatine en RNA vertoonden. Interessant genoeg vertoonden cellen met minder korte chromatine-interacties de neiging om tekenen van veroudering en de ziekte van Alzheimer te vertonen.

"Door deze transformatieve technologie te gebruiken om individuele cellen te analyseren, ontdekten we dat sommige hersencellen ouder zijn dan andere", aldus Zhong. Hij legde uit dat mensen met Alzheimer een groter aantal van deze oudere hersencellen hadden dan gezonde mensen.

Onderzoekers zijn ervan overtuigd dat deze ontdekking kan bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor de ziekte van Alzheimer.

"Als we ontregelde genen in deze oude cellen kunnen identificeren en hun functies in de lokale chromatinestructuur begrijpen, kunnen we mogelijk ook nieuwe potentiële therapeutische doelen identificeren", aldus Xingzhao Wen, eerste auteur van het onderzoek en promovendus bioinformatica in het laboratorium van Zhong.

De studie vond ook sekseverschillen in de veroudering van hersencellen. In de hersenschors van vrouwen vonden de onderzoekers een hogere verhouding tussen oude oligodendrocyten en oude neuronen. Oligodendrocyten zijn hersencellen die een beschermende laag vormen rond neuronen. Gezien hun cruciale rol bij het behoud van een normale hersenfunctie, kan een verhoogd aantal oude oligodendrocyten cognitieve achteruitgang verergeren.

"De onevenredige aanwezigheid van senescente oligodendrocyten in de hersenschors van vrouwen kan nieuw licht werpen op de verhoogde risico's op neurodegeneratieve en psychiatrische stoornissen die bij vrouwen worden waargenomen", aldus Wen.

De volgende stap voor de onderzoekers zal zijn om MUSIC verder te optimaliseren, zodat het gebruikt kan worden om factoren te identificeren – zoals regulerende genen en genetische circuits – die verantwoordelijk zijn voor versnelde veroudering in bepaalde hersencellen.

"Vervolgens zullen we strategieën ontwikkelen om de activiteit van deze genen of circuits te onderdrukken, in de hoop de veroudering van de hersenen te vertragen", aldus Zhong.

De resultaten van het werk worden gedetailleerd beschreven in een artikel gepubliceerd in het tijdschrift Nature.