Open placebo in de kliniek: weinig voordeel, grote verwachtingen

Kun je eerlijk tegen een patiënt zeggen: "Dit is een placebo", hem een capsule geven... en er toch baat bij hebben? Een recente meta-analyse in Scientific Reports verzamelde 60 gerandomiseerde open-label placebostudies (OLP) en leverde het meest complete antwoord tot nu toe op: gemiddeld produceren OLP's een klein maar statistisch significant effect over een breed scala aan uitkomsten. Het effect is sterker bij klinische patiënten en bijna uitsluitend op zelfrapportages, terwijl het effect op objectieve meetgegevens (fysiologische/gedragsmatige metingen) klein en niet eenduidig is.

Achtergrond

Het klassieke placebo-effect in de kliniek botst altijd op ethiek: je kunt een patiënt niet misleiden om symptomen te verlichten, en zonder "maskering" lijken placebo's niet te werken. Tegen deze achtergrond ontstond het idee van een open-label placebo (OLP): het toedienen van capsules of een behandelritueel, waarbij de patiënt eerlijk wordt geïnformeerd dat er geen werkzame stof in zit, maar wordt uitgelegd hoe verwachtingen, geconditioneerde reflexen en het ritueel zelf natuurlijke verlichtingsmechanismen kunnen activeren. In de afgelopen 10-15 jaar zijn er tientallen kleine RCT's van OLP verschenen voor lage rugpijn, prikkelbaredarmsyndroom, allergische rhinitis, slapeloosheid, opvliegers, angst en vermoeidheid. Het patroon van resultaten herhaalt zich: zelfgerapporteerde symptomen verbeteren, soms merkbaar, maar objectieve markers (hormonen, stappen, longfunctie, enz.) veranderen weinig of inconsistent. Door kleine steekproeven, wisselende kwaliteit van de instructies en heterogene controles bleef het veld 'los': het was niet duidelijk wat de werkelijke effectgrootte was, wie een groter effect had (klinische patiënten of gezonde vrijwilligers), welke rol de suggestiviteit van verklaringen speelde en voor welke uitkomsten (subjectief versus objectief) men voordeel kon verwachten. Dit creëerde de vraag naar een geactualiseerde, grootschalige meta-analyse: om alle OLP RCT's te verzamelen, ze te scheiden naar populatietype en uitkomst, het risico op systematische fouten te beoordelen en te begrijpen waar een 'eerlijke placebo' een zinvol, ethisch instrument is en waar er niets van verwacht kan worden.

Het belangrijkste zijn de cijfers

• De review omvatte 60 RCT's / 63 vergelijkingen (≈4,6 duizend deelnemers), de zoekopdracht werd uitgevoerd in 8 databases tot 9 november 2023, het protocol werd geregistreerd in PROSPERO en ontworpen volgens PRISMA-2020.
• Totaal effect van OLP: SMD 0,35 (95% CI 0,26-0,44; p<0,0001; I²≈53%) - klein maar stabiel.
• Klinische versus niet-klinische monsters: SMD 0,47 versus 0,29 - het verschil is significant (OLP's 'werken' meer bij patiënten).
• Zelfgerapporteerde versus objectieve uitkomsten: SMD 0,39 versus 0,09 - dat wil zeggen dat het effect bijna volledig voortkomt uit zelfevaluaties van symptomen, en op 'harde' indicatoren ligt het dicht bij nul.
• De suggestiviteit van de instructie (hoe levendig de kracht van de placebo aan de deelnemers werd uitgelegd) tempert het effect: zonder de "inspirerende" redenering waren er geen resultaten, met de placebo wel, hoewel de verschillen tussen de niveaus van suggestibiliteit formeel geen significantie bereikten. De voorspellende intervallen voor "hoge suggestibiliteit" waren bijna niet nul.
• Het type controle (wachten, gebruikelijke therapie, verborgen placebo, geen behandeling) had geen fundamentele invloed op de omvang van het effect: overal werden significante kleine tot middelgrote effecten waargenomen.

Wat is er nieuw? De auteurs hebben voor het eerst de effectiviteit van OLP tussen klinische en niet-klinische groepen en tussen uitkomstmaten direct vergeleken. Eerdere meta-analyses beschouwden deze secties afzonderlijk of combineerden ze niet tot één model. Dankzij de grotere testbasis was het hier mogelijk om beide hypothesen tegelijk te testen - en te bevestigen dat "eerlijke placebo" bijzonder gevoelig is voor wie en hoe we meten.

Hoe het werd gedaan (en waarom de methode belangrijk is)

• We verzamelden RCT's van OLP van 2001 tot 2023: van pijn, angst en allergische rhinitis tot vermoeidheid en studiestress; 37 niet-klinische en 23 klinische onderzoeken, met een duur van 1 tot 90 dagen (mediaan 7). Zelfrapportages en objectieve uitkomsten werden apart geanalyseerd; de heterogeniteit is matig.
• We controleerden op publicatiebias (funnelplot, Egger-test - geen bewijs voor systematische publicatiebias; Fail-Safe-N ≈ 3111). We voerden gevoelige analyses uit: we sloten uitschieters en studies met een hoog risico op systematische fouten uit en berekenden ook een model met drie niveaus (effecten zijn genest in studies) - de conclusies bleven overeind.

Wat betekent dit voor de praktijk?

• Wanneer het passend is om OLP te proberen:
  • aandoeningen met hoofdsymptomen volgens zelfbeoordeling (pijn, angst, vermoeidheid, functionele klachten),
  • wanneer misleiding onaanvaardbaar is, maar men verwachtingen/rituelen van behandeling wil gebruiken zonder ethisch conflict,
  • als aanvulling op de standaardzorg (TAU), en niet in plaats daarvan.
• Hoe presenteer je een ‘eerlijke placebo’:
  • doordachte instructies (de placebo activeert natuurlijke mechanismen, een positieve houding is niet noodzakelijk, betrokkenheid is belangrijk),
  • ritueel en vorm (tablet/capsule/spray) – als ankers van verwachtingen,
  • transparantie en gezamenlijke besluitvorming met de patiënt.

Toch moeten we ons geen illusies maken. Waar de uitkomsten objectief zijn (hormonen, stappen, fysiologie), veranderen OLP's in alle meta-analysegebieden vrijwel niets. Dit is geen "magie zonder werkzame stof", maar het managen van verwachtingen en aandacht, wat meer tot uiting komt in de subjectieve kant van de ziekte-ervaring.

Beperkingen waar de auteurs zelf eerlijk over schrijven

• Kleine steekproeven in veel RCT's ⇒ risico op 'klein studie-effect'. Grote en langdurige onderzoeken zijn nodig, vooral in klinische groepen.
• Het ontbreken van blindering voor OLP en de prevalentie van zelfrapportage vergroten het risico op vertekening, zelfs bij een goed ontwerp.
• Herhaalbaarheid en onafhankelijkheid: een aanzienlijk deel van het werk wordt uitgevoerd door dezelfde onderzoeksteams. Het vakgebied heeft meer onafhankelijke groepen nodig.

Waar moeten onderzoekers nu naar kijken?

• Objectievere uitkomsten in klinische RCT's van OLP (slaap, activiteit, biomarkers).
• Testen op de duurzaamheid van het effect (follow-up na maanden), en niet alleen “vandaag-morgen”.
• Vergelijking van "eerlijke placebo" met geritualiseerde activiteiten (ademhalen, dagboekschrijven, digitale rituelen) om de bijdrage van instructie en ritueel te scheiden.

Conclusie

"Placebo zonder misleiding" is geen truc, maar een technologisch werk met verwachtingen. Het verlicht subjectieve symptomen, vooral bij patiënten, echt, mits het met een duidelijke en respectvolle uitleg wordt gepresenteerd. Maar verwacht geen wonderen op basis van objectieve indicatoren: hier is "eerlijke placebo" nog zwak.

Bron: Fendel JC et al. Effecten van open-label placebo's op populaties en uitkomsten: een bijgewerkte systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies. Scientific Reports, 15 augustus 2025. Open access. https://doi.org/10.1038/s41598-025-14895-z