RSPO2: een nieuwe 'motor' voor gemetastaseerde prostaatkanker

Een nieuwe studie heeft aangetoond dat veranderingen in het RSPO2-gen voorkomen bij een aanzienlijk deel van de patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker en geassocieerd zijn met een agressiever beloop van de ziekte. RSPO2 versterkt epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), wordt geassocieerd met "androgeenonafhankelijke" subtypes en kan de tumor ongevoelig maken voor hormonale therapie. De studie werd gepubliceerd in het tijdschrift Oncotarget;

Achtergrond

• Waarom Wnt-signalering? De Wnt/β-catenine-route is een van de belangrijkste factoren achter tumorplasticiteit, -migratie en -resistentie. Eiwitten uit de R-spondine-familie (RSPO1–4) versterken het Wnt-signaal via LGR4/5/6-receptoren door E3-ligases RNF43/ZNRF3 te onderdrukken en zo Wnt-receptoren op het membraan te "bewaren". RSPO blijkt zowel LGR-afhankelijke als alternatieve signaalversterkingsmechanismen te hebben. Dit maakt RSPO veelbelovende oncogene modulatoren.
• In de prostaat zijn "core Wnt"-mutaties zeldzaam, wat suggereert dat bypass-routes aan het werk zijn. Directe CTNNB1 (β-catenine)-mutaties bij prostaatkanker zijn historisch gezien slechts in ~5% van de tumoren aangetroffen; APC-veranderingen zijn ook niet dominant. Vandaar de interesse in Wnt-"add-ons" – zoals RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 – die de route kunnen activeren zonder klassieke mutaties.
• Klinische context: het vermijden van androgeenafhankelijkheid. De huidige therapie is gebaseerd op blokkade van de androgeenreceptor (AR), maar sommige tumoren onder behandelingsdruk verschuiven naar AR-onafhankelijke fenotypen (waaronder dubbelnegatieve prostaatkanker, DNPC). DNPC wordt gekenmerkt door verschuivingen naar Wnt/β-catenine, HGF/MET en FGF/MAPK – dit gaat gepaard met metastasering en resistentie.
• Waarom RSPO2 in het vizier staat: Nieuwe analyses van grote cohorten gemetastaseerde prostaatkanker hebben de RSPO-familie rechtstreeks met elkaar vergeleken. Het blijkt dat RSPO2-afwijkingen vaker voorkomen dan andere RSPO's en sommige Wnt-klieren, en geassocieerd zijn met een agressiever beloop – wat RSPO2 een kandidaat maakt voor het stimuleren van progressie. Deze bevindingen worden beschreven in het originele artikel in Oncotarget en beschreven in News-Medical.
• Therapeutische implicaties en beperkingen van het vakgebied. Het idee om Wnt/RSPO aan te pakken lijkt aantrekkelijk (bijvoorbeeld PORCN-remmers zoals WNT974/LGK974 of antilichamen tegen Frizzled), maar klinische studies worden vaak beperkt door toxiciteit (waaronder botgerelateerde voorvallen) en een beperkt therapeutisch venster. Dit dwingt ons om te zoeken naar meer 'spot'-knooppunten, zoals RSPO2.
• Fundamentele basis voor medicijnontwerp. Recent structureel onderzoek naar LGR4–RSPO2–ZNRF3 laat zien hoe de complexen conformaties herschikken en Wnt-signalering activeren, wat moleculaire aanwijzingen biedt voor het ontwerp van antilichamen/remmers tegen de RSPO-module.

Wat hebben ze gedaan?

De wetenschappers analyseerden grote genomische cohorten van primaire en gemetastaseerde prostaatkanker (waaronder SU2C-2019) en vergeleken vier leden van de R-spondin-familie (RSPO1/2/3/4) met belangrijke componenten van de Wnt/β-catenine-route (APC, CTNNB1). Vervolgens testten ze het effect van RSPO2 in laboratoriummodellen: expressie van signaalroutes, proliferatie, EMT-markergenen, evenals structurele verschillen tussen het RSPO2-eiwit en andere R-spondinen.

Belangrijkste resultaten

• RSPO2 is het meest frequent aangetaste familielid. Bij gemetastaseerde prostaatkanker werd RSPO2-amplificatie gevonden bij ongeveer 22% van de SU2C-patiënten, wat hoger is dan de frequentie van CTNNB1-afwijkingen en vergelijkbaar/hoger dan APC. Over 16 datasets genomen is RSPO2 het meest frequent aangetaste familielid.
• Slechtere overleving en "kwaadaardige" kenmerken. Dragers van RSPO2-amplificatie hadden meer ongunstige parameters (ziekte-/progressievrije overleving), een hogere TMB en aneuploïdie; RSPO2-amplificaties kwamen vaker voor bij metastasen dan bij primaire tumoren.
• Activering van de 'migratiemodus'. In celmodellen versterkte de overexpressie van RSPO2 het EMT-pad en de transcriptiefactoren ZEB1/ZEB2/TWIST1; dit effect werd niet waargenomen bij de overexpressie van CTNNB1 onder dezelfde omstandigheden.
• Verschuiving van AR-afhankelijkheid. Volgens transcriptoomgegevens was RSPO2 negatief gecorreleerd met de activiteit van androgeenreceptoren (AR) en markers van AR-subtypen, en omgekeerd positief gecorreleerd met signalering en factoren die kenmerkend zijn voor het 'dubbelnegatieve' subtype (DNPC), dat niet afhankelijk is van AR en vaak geassocieerd wordt met behandelingsresistentie.

Waarom is dit belangrijk?

De behandeling van gemetastaseerde prostaatkanker is al decennia gebaseerd op blokkering van androgeenreceptoren. Maar sommige tumoren ontwikkelen AR-onafhankelijk gedrag (waaronder DNPC), waarbij alternatieve routes (FGF/MAPK, Wnt, enz.) de hoofdrol spelen – dit zijn de gevallen die slechter reageren op standaard anti-androgenen. Het nieuwe onderzoek voegt RSPO2 toe aan de lijst van mogelijke oorzaken van deze verschuiving en verklaart waarom de ziekte bij sommige patiënten migrerender en resistenter wordt tegen therapie.

Een beetje context: wat is RSPO?

R-spondine-eiwitten (RSPO1–4) zijn uitgescheiden modulatoren van de Wnt-route: via LGR4/5/6-receptoren en ZNRF3/RNF43-ligases verbeteren ze de beschikbaarheid van Wnt-receptoren op het membraan en versterken zo de β-catenine-signalering. RSPO2/RSPO3 worden beschouwd als de meest actieve en kunnen zelfs buiten het klassieke LGR-afhankelijke mechanisme werken. In de oncologie zijn RSPO-herschikkingen en overexpressie beschreven bij verschillende tumortypen.

Wat kan dit voor patiënten betekenen?

• Nieuw doelwit. RSPO2 is een uitgescheiden eiwit; de auteurs stellen expliciet dat blokkerende antilichamen of vergelijkbare medicijnen mogelijk nuttig zijn voor het onderdrukken van RSPO2-afhankelijke tumoren en Wnt-gerichte benaderingen, die nog beperkt zijn, kunnen aanvullen of vervangen.
• Stratificatiebiomarker. RSPO2-amplificatie/-overload kan helpen bij het identificeren van patiënten met een risico op een AR-onafhankelijk beloop, bij wie alternatieve combinaties en nauwlettender toezicht eerder overwogen moeten worden. Dit vereist klinische validatie.

Beperkingen

Dit betreft voornamelijk associatieanalyse in grote cohorten plus in-vitro-experimenten. Het onderzoek moet nog klinisch worden getest: in hoeverre RSPO2-onderdrukking de overleving daadwerkelijk verbetert en hoe deze knoop bij mensen veilig kan worden aangepakt.

Bronnen: Oncotarget primair artikel (gepubliceerd op 25 juli 2025) en nieuwsartikel (11 augustus 2025); overzicht van de rol van RSPO in oncologie; materiaal over het subtype AR-onafhankelijke/DNPC prostaatkanker. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758