Slaap zuivert de hersenen van gifstoffen en metabolieten

Uit een recent onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Nature Neuroscience, blijkt dat het opruimen van de hersenen vermindert tijdens anesthesie en slaap.

Slaap is een toestand van kwetsbare inactiviteit. Gezien de risico's van deze kwetsbaarheid, is gesuggereerd dat slaap bepaalde voordelen kan bieden. Er is gesuggereerd dat slaap gifstoffen en metabolieten uit de hersenen verwijdert via het glymphatisch systeem. Deze suggestie heeft belangrijke implicaties; een verminderde afvoer van gifstoffen als gevolg van chronisch slaapgebrek kan bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer verergeren.

De mechanismen en anatomische routes waarmee toxines en metabolieten uit de hersenen worden verwijderd, blijven onduidelijk. Volgens de glymfatische hypothese verwijdert de basale vloeistofstroom, aangestuurd door hydrostatische drukgradiënten van arteriële pulsaties, actief zouten uit de hersenen tijdens slow wave sleep. Bovendien bevorderen sedatieve doses anesthetica de klaring. Of slaap de klaring bevordert door een verhoogde basale stroming, blijft onbekend.

In deze studie maten de onderzoekers de vloeistofbeweging en de hersenklaring bij muizen. Eerst bepaalden ze de diffusiecoëfficiënt van fluoresceïne-isothiocyanaat (FITC)-dextran, een fluorescerende kleurstof. FITC-dextran werd geïnjecteerd in de nucleus caudatus en de fluorescentie werd gemeten in de frontale cortex.

De eerste experimenten omvatten het wachten op een steady state, het bleken van de kleurstof in een klein weefselvolume en het bepalen van de diffusiecoëfficiënt door de bewegingssnelheid van de ongebleekte kleurstof in het gebleekte gebied te meten. De techniek werd gevalideerd door de diffusie van FITC-dextran te meten in hersensimulerende agarosegels die waren aangepast om de optische absorptie en lichtverstrooiing van de hersenen te benaderen.

De resultaten toonden aan dat de diffusiecoëfficiënt van FITC-dextran niet verschilde tussen de verdoofde en de slaaptoestand. Het team mat vervolgens de hersenklaring in verschillende wakkere toestanden. Ze gebruikten een kleine hoeveelheid van de fluorescerende kleurstof AF488 bij muizen die waren geïnjecteerd met zoutoplossing of een verdovingsmiddel. Deze kleurstof bewoog vrij in het parenchym en kon helpen bij het nauwkeurig kwantificeren van de hersenklaring. Er werden ook vergelijkingen gemaakt tussen de wakkere en de slaaptoestand.

Bij piekconcentraties bedroeg de klaring 70-80% bij met zoutoplossing behandelde muizen, wat aangeeft dat de normale klaringsmechanismen niet waren aangetast. De klaring was echter significant verminderd bij gebruik van anesthetica (pentobarbital, dexmedetomidine en ketamine-xylazine). Bovendien was de klaring ook verminderd bij slapende muizen in vergelijking met wakkere muizen. De diffusiecoëfficiënt verschilde echter niet significant tussen de verdoofde en slapende toestand.

A. Drie of vijf uur na injectie met AF488 in CPu werden de hersenen ingevroren en in cryocoupes van 60 μm dik gesneden. De gemiddelde fluorescentie-intensiteit van elke coupe werd gemeten met behulp van fluorescentiemicroscopie; de gemiddelde intensiteit van groepen van vier coupes werd vervolgens gemiddeld.

B. De gemiddelde fluorescentie-intensiteit werd omgerekend naar concentratie met behulp van de kalibratiegegevens in aanvullende figuur 1 en uitgezet tegen de anteroposterieure afstand vanaf het injectiepunt voor de wakkere (zwart), slapende (blauw) en KET-XYL-anesthesie (rood) toestand. Bovenaan staan de gegevens na 3 uur. Onderaan staan de gegevens na 5 uur. De lijnen geven Gaussische aanpassingen aan de gegevens weer en de foutbalken geven het 95%-betrouwbaarheidsinterval aan. Na zowel 3 als 5 uur waren de KET-XYL-concentraties tijdens anesthesie (P < 10⁻⁶ na 3 uur; P < 10⁻⁶ na 5 uur) en slaap (P = 0,0016 na 3 uur; P < 10⁻⁴ na 5 uur) significant hoger dan die tijdens wakkere toestand (tweeweg-ANOVA met Bonferroni-Holm-correctie voor meervoudige vergelijking).

C. Representatieve beelden van hersensecties op verschillende afstanden (anteroposterieur) vanaf de AF488-injectieplaats na 3 uur (bovenste drie rijen) en na 5 uur (onderste drie rijen). Elke rij bevat gegevens voor drie waaktoestanden (wakker, slaap en KET-XYL-anesthesie).

Uit de studie bleek dat de hersenklaring verminderd was tijdens anesthesie en slaap, wat in tegenspraak is met eerdere rapporten. De klaring kan variëren per anatomische locatie, maar de mate van variatie kan klein zijn. De remming van de klaring door ketamine-xylazine was echter significant en onafhankelijk van de locatie.

Nicholas P. Franks, een van de auteurs van het onderzoek, zei: "Onderzoeksveld heeft zich zo gefocust op het idee van schoonmaken als een van de belangrijkste redenen waarom we slapen, dat we zeer verrast waren door de tegenovergestelde resultaten."

Het is met name belangrijk om op te merken dat de resultaten betrekking hebben op een kleine hoeveelheid kleurstof die vrijelijk in de extracellulaire ruimte beweegt. Grotere moleculen kunnen verschillend gedrag vertonen. Bovendien blijven de precieze mechanismen waarmee slaap en anesthesie de hersenreiniging beïnvloeden onduidelijk; deze bevindingen ondermijnen echter de opvatting dat de primaire functie van slaap is om de hersenen te ontdoen van gifstoffen.