Sleuteleiwit geïdentificeerd bij het voorkomen van botverlies bij osteoporose

Osteoporose, een aandoening die wordt gekenmerkt door poreuze en broze botten, vormt een aanzienlijke bedreiging voor de gezondheid van het skelet. Botten, de belangrijkste structurele ondersteuning van het menselijk lichaam, bieden essentiële ondersteuning. Wanneer de botmassa afneemt, wordt niet alleen deze ondersteuning aangetast, maar ook de algehele functie, wat leidt tot een verminderde kwaliteit van leven.

Naarmate de incidentie van osteoporose toeneemt bij de ouder wordende bevolking, neemt de druk op de gezondheidszorgbronnen voor langdurige zorg toe. Daarom is het noodzakelijk om de mechanismen te begrijpen die bijdragen aan de ontwikkeling van osteoporose en effectieve gerichte behandelingen te ontwikkelen om de impact op de lange termijn te minimaliseren.

Osteoblasten en osteoclasten zijn twee soorten cellen die een sleutelrol spelen bij het onderhoud en de hermodellering van botweefsel. Terwijl osteoblasten botvormende cellen zijn en verantwoordelijk zijn voor de synthese en afzetting van nieuw botweefsel, zijn osteoclasten botafbrekende cellen die betrokken zijn bij de afbraak en verwijdering van oud of beschadigd botweefsel.

Een toename van het aandeel osteoclasten leidt tot botverlies bij aandoeningen zoals osteoporose, reumatoïde artritis (ontsteking van de gewrichten) en botmetastasen (kanker die zich naar de botten heeft verspreid). Osteoclasten ontstaan door de differentiatie van macrofagen of monocyten, wat typen immuuncellen zijn.

Het remmen van osteoclastdifferentiatie kan dus dienen als een therapeutische strategie om botverlies te voorkomen. De precieze moleculaire mechanismen die het complexe proces van botremodellering reguleren, blijven echter onduidelijk.

In een nieuwe studie doken professor Tadayoshi Hayata, dhr. Takuto Konno en mevr. Hitomi Murachi van de Tokyo University of Science, samen met collega's, dieper in op de moleculaire regulatie van osteoclastdifferentiatie. Stimulatie door receptor nuclear factor kappa B activator ligand (RANKL) induceert differentiatie van macrofagen in osteoclasten.

Bovendien zijn botmorfogenetisch proteïne (BMP) en transformerende groeifactor (TGF)-β signaalpaden betrokken bij de regulatie van RANKL-gemedieerde osteoclastdifferentiatie. In de huidige studie wilden de onderzoekers de rol onderzoeken van Ctdnep1, een fosfatase (een enzym dat fosfaatgroepen verwijdert) waarvan wordt gemeld dat het de BMP- en TGF-β-signaalpaden onderdrukt.

De studie werd gepubliceerd in het tijdschrift Biochemical and Biophysical Research Communications.

Professor Hayata stelt: "RANKL fungeert als een 'versneller' voor osteoclastdifferentiatie. Autorijden vereist niet alleen een gaspedaal, maar ook remmen. Hier ontdekten we dat Ctdnep1 fungeert als een 'rem' bij osteoclastdifferentiatie."

De onderzoekers onderzochten eerst de expressie van Ctdnep1 in macrofagen van muizen die werden behandeld met RANKL en controlecellen zonder behandeling. Ze merkten op dat de expressie van Ctdnep1 niet veranderde als reactie op RANKL-stimulatie. Het was echter gelokaliseerd in het cytoplasma in granulaire vorm in macrofagen en gedifferentieerd in osteoclasten, anders dan de normale perinucleaire lokalisatie in andere celtypen, wat suggereert dat het een cytoplasmatische functie heeft bij osteoclastdifferentiatie.

Bovendien resulteerde Ctdnep1 knockout (downregulatie van het gen) in een toename van het aantal osteoclasten dat positief was voor tartraat-resistente zure fosfatase (TRAP), waarbij TRAP een marker is van gedifferentieerde osteoclasten.

Ctdnep1 knockout resulteerde in een verhoogde expressie van belangrijke differentiatiemarkers, waaronder "Nfatc1", een master transcriptiefactor die wordt geïnduceerd door RANKL voor osteoclastdifferentiatie. Deze resultaten ondersteunen een "remmende functie" van Ctdnep1, waarbij het osteoclastdifferentiatie negatief reguleert. Bovendien resulteerde knock-out van Ctdnep1 ook in verhoogde calciumfosfaatabsorptie, wat suggereert dat Ctdnep1 een remmende rol speelt bij botresorptie.

Tot slot, hoewel Ctdnep1 knock-out de BMP- en TGF-β-signaleringspaden niet veranderde, vertoonden Ctdnep1-deficiënte cellen verhoogde niveaus van gefosforyleerde (geactiveerde) eiwitten die producten zijn van het RANKL-signaleringspad. Deze resultaten suggereren dat het onderdrukkende effect van Ctdnep1 op osteoclastdifferentiatie mogelijk niet wordt gemedieerd via de BMP- en TGF-β-signaleringspaden, maar via negatieve regulatie van het RANKL-signaleringspad en Nfatc1-eiwitniveaus.

Over het geheel genomen bieden deze resultaten nieuwe inzichten in het osteoclastdifferentiatieproces en identificeren ze potentiële therapeutische doelen die kunnen worden gebruikt om behandelingen te ontwikkelen die gericht zijn op het verminderen van botverlies als gevolg van osteoclastoveractiviteit. Naast ziekten die gekenmerkt worden door botverlies, is Ctdnep1 ook geïdentificeerd als een veroorzakende factor in medulloblastoom, een hersentumor bij kinderen. De auteurs zijn optimistisch dat hun onderzoek kan worden uitgebreid naar andere menselijke ziekten dan botmetabolisme.

Professor Hayata concludeert: "Onze resultaten suggereren dat Ctdnep1 nodig is om overmatige osteoclastogenese te voorkomen. Deze resultaten kunnen de kennis over hoe het fosforylatie-defosforyleringsnetwerk de differentiatie van osteoclast controleert verder uitbreiden en kunnen nieuwe therapeutische strategieën bieden voor de behandeling van botziekten geassocieerd met overmatige osteoclastactiviteit."