Stille progressie betekent een "radicale breuk" in het begrip van multiple sclerose

Progressie van de invaliditeit onafhankelijk van terugval (PIRA), soms ook wel 'stille progressie' genoemd, is een belangrijk integrerend concept geworden in de moderne visie op multiple sclerose (MS).

"De observatie dat progressie kan optreden zonder eerdere recidieven bij early relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) is nu bevestigd in verschillende cohortstudies en wordt erkend als de meest voorkomende oorzaak van progressie bij patiënten met een relapsing", aldus Bruce Cree, MD, PhD, MAS, van de Universiteit van Californië, San Francisco (UCSF). "Deze observatie vertegenwoordigt een fundamentele verandering in ons begrip van MS."

Stille progressie

In 2019 stelden Cree en collega's de term 'stille progressie' voor om de opbouw van invaliditeit te beschrijven die geen verband houdt met ontstekingsactiviteit bij MS, op basis van gegevens uit het prospectieve EPIC-cohort van UCSF.

Het team bestudeerde patiënten met recidiverende MS met een langetermijnfollow-up en ontdekte dat recidieven verband hielden met een tijdelijke toename van de invaliditeit over een periode van 1 jaar (P=0,012), maar niet met een bevestigde progressie van de invaliditeit (P=0,551).

Bovendien nam het relatieve hersenvolume sneller af bij patiënten met een progressieve beperking, vergeleken met patiënten die stabiel bleven.

De hoge effectiviteit van MS-therapie tegen klinische aanvallen heeft het mogelijk gemaakt om de langetermijnresultaten te beoordelen wanneer elementen van de focale ziekte onderdrukt zijn, merkten de onderzoekers op. Dit heeft de deur geopend naar een fundamentele verandering in denken.

"Vroeger werd gedacht dat verergering van de invaliditeit in de vroege stadia van de ziekte het gevolg was van terugvallen. Pas later werd gedacht dat dit pas verdween nadat de invaliditeit aanzienlijk was toegenomen", aldus Cree.

"Dit tweefasenmodel klopt niet", benadrukte hij. "Wat wij secundair progressieve MS noemen, is zeer waarschijnlijk hetzelfde proces dat optreedt wanneer relapsing activity wordt onderdrukt door zeer effectieve ontstekingsremmende medicijnen."

"Met andere woorden, secundair progressieve MS is niet secundair - progressieve verslechtering van de invaliditeit vindt parallel plaats met terugvallende activiteit en kan in een vroeg stadium van de ziekte worden opgemerkt", aldus Cree.

Definitie van PIRA

In 2023 stelden onderzoekers onder leiding van Ludwig Kappos, MD, van de Universiteit van Bazel in Zwitserland, een geharmoniseerde definitie van PIRA voor algemeen gebruik voor, op basis van een systematische review van de PIRA-literatuur.

"Na de eerste beschrijvingen van PIRA volgden talloze onderzoeken bij verschillende patiëntengroepen om dit nieuwe fenomeen beter te begrijpen", aldus medeauteur Jannis Müller, arts, eveneens van de Universiteit van Bazel.

"Er bestond echter geen uniforme definitie van PIRA, waardoor het moeilijk was om studies te vergelijken en te interpreteren", vervolgde hij. "We wilden de huidige kennis over dit fenomeen samenvatten en uniforme diagnostische criteria voorstellen voor de identificatie van PIRA."

Kappos en collega's baseerden hun criteria op een literatuuronderzoek van 48 studies. Ze schatten dat PIRA jaarlijks bij ongeveer 5% van de patiënten met relapsing-remitting MS optrad, goed voor 50% of meer van de toename van invaliditeit bij RRMS. In tegenstelling tot relaps-gerelateerde beperkingen nam het percentage PIRA toe met de leeftijd en de duur van de ziekte.

Het onderzoek bevestigde eerdere bevindingen van Cree en anderen. "PIRA is verantwoordelijk voor een groot deel van de toename van invaliditeit vanaf de vroegste stadia van MS", aldus Muller.

"Dit zet de traditionele indeling van MS in relapsing-remitting en progressieve fenotypes op losse schroeven en ondersteunt de visie dat beide mechanismen bij alle patiënten en in alle stadia aanwezig zijn, met overlap tussen de inflammatoire en neurodegeneratieve aspecten van de ziekte", vervolgde hij. Het erkennen van dit fenomeen zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van gerichte en gepersonaliseerde therapieën, voegde hij eraan toe.

Aanbevelingen voor de diagnose van PIRA

Kappos et al. adviseerden om een samengestelde meting te gebruiken die de functie van de bovenste ledematen (bijvoorbeeld de 9-holestest), loopsnelheid (25-voettest) en cognitieve tests (snelheid van informatieverwerking gemeten met de Symbol-Digit Test) omvat.

Andere aanbevelingen betroffen het gebruik van datasets met geplande, gestandaardiseerde klinische beoordelingen met tussenpozen van maximaal 12 maanden en de interpretatie van nieuwe of groter wordende T2-laesies of gadoliniumversterkende laesies als tekenen van acute activiteit die tijdelijk verband houdt met een klinische gebeurtenis, maar alleen als de beelden binnen 90 dagen worden verkregen.

Criteria voor het definiëren of diagnosticeren van PIRA bij zowel relapsing-remitting als progressieve MS moeten onder andere bestaan uit een basisreferentiewaarde die wordt bijgewerkt met klinische gebeurtenissen, classificatie van verslechtering als gevolg van PIRA alleen als deze verschilt van door de onderzoeker bevestigde terugvallen, bevestiging van aantoonbare verslechtering van de handicap 6-12 maanden na de initiële verslechtering en een vereiste voor aanhoudende PIRA gedurende 12-24 maanden, voegden Kappos en collega's toe.

Conclusie

Sinds de introductie van de term 'stille progressie' is PIRA vanuit verschillende perspectieven bestudeerd. Eén studie toonde aan dat MS-patiënten die PIRA ontwikkelden kort na hun eerste demyeliniserende gebeurtenis, een grotere kans hadden op ongunstige resultaten op de lange termijn. Een andere studie meldde dat MS-patiënten met aanvang in de kindertijd PIRA ontwikkelden toen ze relatief jong waren. Onderzoekers hebben ook gesuggereerd dat serum gliaal fibrillair zuur proteïne (GFAP) een prognostische biomarker voor PIRA zou kunnen zijn, net als ruggenmergatrofie.

Cree merkte op dat het begrijpen van PIRA grote gevolgen heeft.

"Als een medicijn effectief het ontstaan van PIRA bij recidiverende MS kan voorkomen, zal het gebruik ervan waarschijnlijk ook het ontstaan van wat we secundair progressieve MS noemen voorkomen", zei hij. "Klinische studies met PIRA als primair eindpunt zijn nog niet succesvol uitgevoerd, maar vormen een nieuw onderzoeksgebied voor het beoordelen van therapeutische werkzaamheid."