Wetenschappers hebben chronische vermoeidheid leren herkennen aan sporen van cellulair vrij RNA

Een team van Cornell heeft aangetoond dat één buisje bloed een "moleculaire vingerafdruk" kan opleveren voor myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS). Ze sequenceten celvrij RNA (cfRNA) in plasma en trainden machine learning-modellen die patiënten met een nauwkeurigheid van ongeveer 77% van gezonde (sedentaire) personen konden onderscheiden. Het patroon suggereerde een slecht functionerend immuunsysteem, een "losse" extracellulaire matrix en tekenen van T-celvermoeidheid, waarbij plasmacytoïde dendritische cellen (PCDC's) geassocieerd met de interferonrespons bijzonder prominent aanwezig waren. Het onderzoek werd op 11 augustus 2025 online gepubliceerd in PNAS.

Achtergrond van de studie

• Het probleem met geen "tests ". ME/CVS kent geen betrouwbare laboratoriumtest: de diagnose is gebaseerd op symptomen (post-exertionele verergering, "hersenmist", slaapstoornissen, enz.) en het uitsluiten van andere oorzaken. Hierdoor blijven mensen jarenlang in cirkels ronddraaien - er zijn weinig objectieve indicatoren waar een arts op kan "aanhaken".
• Het lijkt op veel dingen. ME/CVS-klachten overlappen met depressie, bloedarmoede, schildklierproblemen, auto-immuunziekten en postinfectieuze aandoeningen, en de laatste jaren ook met long-COVID-19. Er is een biologische vingerafdruk nodig om de twee van elkaar te onderscheiden.
• Waarom probeerden ze bloed en cfRNA? Plasma bevat fragmenten van RNA die door cellen van verschillende organen zijn "afgegeven" – celvrij RNA (cfRNA). Het is als een "black box" van het lichaam: sets van dergelijke fragmenten kunnen worden gebruikt om te beoordelen welke weefsels en immuuncellen geactiveerd zijn en welke pathways op dit moment "geluid maken". Deze aanpak heeft zich al bewezen bij andere ontstekings- en infectieziekten.
• Wat verhindert ons het signaal te zien? CfRNA is klein, kwetsbaar en ME/cvs-patiënten zijn vaak inactief – fysieke inactiviteit zelf verandert de moleculaire achtergrond. Daarom is het belangrijk om een rigoureuze laboratoriumpijplijn op te bouwen (verzameling/opslag/sequencing) en de juiste controlegroepen te selecteren (inclusief gezonde maar inactieve patiënten).

Wat was het doel van het werk?

1. Om te begrijpen of ME/CVS een blijvende cfRNA-signatuur in het bloed heeft.
2. Splits het signaal op per bron: welke cellen/weefsels dragen bij?
3. Identificeer biologische paden (immuundysregulatie, extracellulaire matrix, tekenen van T-celvermoeidheid, enz.) die met andere methoden kunnen worden getest.
4. Het ontwikkelen van een machine learning-model dat ME/CVS kan onderscheiden van controles is een stap in de richting van een objectieve test en toekomstige patiëntstratificatie.

Praktische betekenis

Als de cfRNA-signatuur in grote cohorten wordt bevestigd, zal dit het volgende opleveren:

• hulpmiddel voor diagnostiek (niet in plaats van de kliniek, maar ter ondersteuning);
• basis voor ME/CVS-subtypes (sommige zijn meer “pro-interferon”, sommige zijn meer pro-matrix/vaten, enz.);
• een pad naar gericht onderzoek en monitoring van de respons op interventies.

Het idee is simpel: in plaats van alleen op symptomen af te gaan, kunt u het systemische 'gebeurtenissenlogboek' van het lichaam uit het bloed lezen en hieruit een herkenbaar ME/CVS-profiel halen.

Wat hebben ze gedaan?

• Ze namen bloed af van een groep mensen met ME/CVS en een vergelijkbare groep gezonde, maar inactieve deelnemers (om verwarring over de effecten van de ziekte en inactiviteit te voorkomen). Ze isoleerden minuscule RNA-fragmenten uit het plasma die vrijkomen wanneer cellen beschadigd raken en afsterven – een soort dagboek van wat er in het lichaam gebeurt. Vervolgens sequensten ze deze en 'leerden' ze algoritmen om patronen in de ziekte te vinden. Het resultaat was meer dan 700 significant verschillende transcripten tussen patiënten en controles.
• Met behulp van de gensignatuur 'deconvolueerden' de onderzoekers het cfRNA en beoordeelden ze welke cellen en weefsels het signaal afgaven. Ze vonden verschillen in zes celtypen tegelijk, met plasmacytoïde dendritische cellen, die type I-interferonen produceren (een aanwijzing voor een verlengde antivirale respons), voorop. Monocyten, bloedplaatjes en T-celsubtypen veranderden ook.
• De op cfRNA gebaseerde classificator behaalde een nauwkeurigheid van ongeveer 77%. Dat is nog steeds laag voor een kant-en-klare test, maar een belangrijke stap voorwaarts in de objectieve diagnose van ME/CVS.

Waarom is dit belangrijk?

• Er is momenteel geen laboratoriumtest voor ME/CVS – de diagnose is gebaseerd op een combinatie van symptomen (ernstige vermoeidheid, post-exertionele verergering, hersenmist, slaapstoornissen, enz.), die gemakkelijk met andere aandoeningen verward kunnen worden. Een bloedmonster zou artsen een voorsprong kunnen geven – althans in eerste instantie als hulpmiddel.
• De aanpak is schaalbaar: dezelfde groep ingenieurs heeft cfRNA al gebruikt om onderscheid te maken tussen de ziekte van Kawasaki, MIS-C en bacteriële en virale infecties bij kinderen. Het is dus een universeel platform voor complexe diagnoses.
• Voor de ME/CVS-wetenschap is dit een stap in de richting van biomarkers voor ziektemechanismen: de interferon-as, T-celuitputting, matrixverstoring – die allemaal met andere methoden getest en geïntegreerd kunnen worden met proteomics/metabolomics. Het vakgebied verzamelt al vergelijkbare 'puzzelstukjes' (bijvoorbeeld de rol van oxidatieve stress en circulerende microRNA's), en cfRNA biedt een top-down perspectief op het systeem.

Details die in het oog springen

• >700 differentiële transcripten en de focus op de paden van immuundysregulatie, extracellulaire matrixorganisatie en T-celuitputting zijn niet alleen ja/nee-diagnostiek, maar geven ook aanwijzingen over de biologie van het proces.
• De toename van het signaal van plasmacytoïde dendritische cellen (de belangrijkste producenten van IFN-I) komt overeen met de hypothese van een langdurige antivirale of "misplaatste" immuunreactie bij sommige patiënten.
• Het team benadrukt dat het onderscheiden van ME/CVS van langdurige COVID met behulp van cfRNA potentieel haalbaar is en een logische volgende stap is, gezien de overlap tussen symptomen en mechanismen.

Waar is de voorzichtigheid?

• Dit is geen kant-en-klare analyse 'uit de kliniek'. Een nauwkeurigheid van 77% is een goed begin, maar vóór de kliniek zijn grote, heterogene cohorten, externe validatie, vergelijking met andere vermoeidheidsziekten en het vaststellen van pre-analytische normen (hoe bloed moet worden afgenomen/bewaard) nodig.
• De controlegroep bestaat uit gezonde, inactieve mensen. Het is belangrijk om te controleren hoe het model werkt bij echte differentiële diagnoses op de praktijk (depressie, bloedarmoede, schildklieraandoeningen, auto-immuun- en postinfectieuze syndromen, enz.).
• cfRNA is een "samenvatting" van het hele lichaam; het is gevoelig maar ook ambigu. Daarom moet de interpretatie gebaseerd zijn op onafhankelijke data-assen (proteomics, immunoprofilering, klinisch).

Wat nu?

• Breid de dataset uit en verfijn het model tot klinische metrieken (AUC/gevoeligheid/specificiteit) in multicentercohorten.
• Om cfRNA-signalen te correleren met de ernst van de symptomen en de dynamiek na inspanning, om zo de stratificatie van patiënten te benaderen.
• Het integreren van cfRNA met reeds opgebouwde “omics” bij ME/CVS en long COVID is de weg naar objectieve subtypering en gerichte interventies.

Conclusie

Celvrij RNA is de "black box" van het lichaam geworden: de patronen ervan in het bloed kunnen worden gebruikt om de kenmerken van ME/CVS te zien, niet alleen om de symptomen te horen. Morgen is er geen diagnostische test, maar de richting is duidelijk: één reageerbuisje - een hoop biologie, en artsen hebben de kans om te stoppen met blindelings "een olifant te voelen".